Spironolaktonin antaminen iskeemisen munuaisvaurion estämiseksi kriittisesti sairailla syöpäpotilailla (SPIROCAN)

Akuutti munuaisvaurio vaikuttaa usein syöpäpotilaisiin, ja sen arvioitu vuotuinen riski on 17,5 % syöpädiagnoosin jälkeen. Kriittisesti sairailla syöpäpotilailla akuutin munuaisvaurion ilmaantuvuus vaihtelee 12-49 %:n välillä ja 9-32 % tarvitsee munuaiskorvaushoitoa. Tässä viimeisessä potilasryhmässä akuutti munuaisvaurio esiintyy usein osana moninkertaista orgaanista vajaatoimintaa, ja siihen liittyy 53–93 prosentin kuolleisuus sekä kustannusten ja sairaalahoitopäivien kasvu.

Akuutin munuaisvaurion pääasiallinen syy on iskeeminen vaurio, jonka aiheuttaa ohimenevä munuaisten verenvirtauksen heikkeneminen, jota seuraa verenvirtauksen palautuminen ja siihen liittyvä reperfuusiovaurio (iskemia-reperfuusiovaurio.

Munuaisten verenkierron heikkenemistä seuraa aldosteronin lisäys. Tämä hormoni vaikuttaa epiteelisoluihin mineralokortikoidireseptorien kautta useissa kudoksissa, mukaan lukien sydämessä ja munuaisissa. Munuaisissa aldosteroni edistää natriumin imeytymistä ja kaliumin erittymistä.

Munuaisten verenkierron heikkeneminen on voimakas ärsyke aldosteronin erittymiselle. Tällä hormonilla on ei-genomisia vaikutuksia sileissä lihassoluissa ja verisuonten endoteelissä, mikä aiheuttaa muun muassa vasokonstriktiota, interleukiini- ja happireaktiivisten lajien muodostumista sekä beeta-transformoivan kasvutekijän (TGF BETA) välittämää fibroosia.

Munuaisten tasolla on osoitettu, että mineralokortikoidireseptorin salpaus voi estää proteinurian ja glomeruloskleroosin kehittymisen kroonisen munuaissairauden eläinmalleissa. Lisäksi spironolaktonin lisääminen angiotensiinikonvertaasin estäjiin (ACEI) vähentää proteinuriaa 42 % ilman suurempia hyperkalemian riskiä potilailla, joilla on proteinuriaa sairastava krooninen munuaissairaus.

Useat tutkimukset, pääasiassa eläinmalleilla, ovat yrittäneet vahvistaa spironolaktonin roolia iskemia-reperfuusiovaurion aiheuttamassa munuaisvauriossa.

Akuutin ja kroonisen syklosporiinin (CyA) nefrotoksisuuden rottamallissa spironolaktonin antaminen esti munuaisvaurion, joka liittyi afferenttivaltimoiden vasokonstriktioon.

Munuaisvaltimoleikkauksella tuotetussa eläimen iskemia-reperfuusiomallissa spironolaktonin antaminen yksi (Sp1), kaksi (Sp2) tai kolme (Sp3) päivää ennen iskeemistä vauriota johti parempaan munuaisten plasmavirtaukseen ja kreatiniinipuhdistumaan ja esti histopatologiset iskeemiset vauriot. Spironolaktonin antaminen stimuloi typpioksidin tuotantoa ja esti lipidiperoksidaatiota ja kaspaasi 3:n välittämää apoptoottista vauriota.

Aldosteronin estovaikutusten määrittämiseksi iskeemisen vaurion jälkeen uusi ryhmä eläimiä sai spironolaktonia 0, 3, 6 ja 9 tunnin kuluttua IR-infarktista. Spironolaktonin antaminen jopa 6 tuntia IR-infarktin jälkeen esti histologisen munuaisten tubulusvaurion. KIM-1-mRNA-tasot eivät nousseet 0 ja 3 tunnin ryhmissä, mikä viittaa siihen, että spironolaktonin antaminen enintään kolme tuntia munuaisten iskeemisen vaurion jälkeen esti munuaisvaurion.

Ottaen huomioon, että IR-vaurio on munuaisensiirtopotilaiden akuutin munuaisvaurion pääasiallinen etiologinen tekijä, vuonna 2013 kaksoissokkoutettu kliininen pilottitutkimus sisälsi 20 elävää munuaisensiirtoa jaettuna spironolaktoni- (25 mg päivässä) tai lumelääkeryhmiin, jotka saivat lääkkeen päivää ennen ja kolme päivää munuaisensiirtoleikkauksen jälkeen. Havaittiin, että spironolaktonilla profylaktisesti hoidetuilla potilailla vetyperoksiditasot virtsassa olivat alhaisemmat viidentenä päivänä kuin lumeryhmässä, mutta seerumin kreatiniinitasoissa eikä muissa virtsan biomarkkereissa (KIM-1, IL-18, HSP-72). Tässä tutkimuksessa kenellekään potilaalle ei kehittynyt korkeampia kaliumtasoja kuin 6 mEq/dl, ja kussakin ryhmässä oli vain yksi potilas, jonka seerumin kaliumpitoisuus oli yli 5 mEq/l, mikä osoittaa, että spironolaktonin antaminen oli turvallista.

Syöpäpotilaiden ryhmällä, joilla on tilat, jotka kykenevät tuottamaan kudosten hypoperfuusiota (hypovoleeminen sokki, sydämen vajaatoiminta, suuri leikkaus, anestesialääkkeiden käyttö), on lisääntynyt riski saada akuutti munuaisiskemia-reperfuusiovaurio.

Tutkijoiden hypoteesi on, että spironolaktoni voi olla hyödyllinen akuutin munuaisvaurion estämisessä, kun sitä annetaan munuaisiskemia-reperfuusiokohtauksen ensimmäisen kuuden tunnin aikana.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää iskeemisen munuaisvaurion (suuren leikkauksen) jälkeen annetun spironolaktonin käyttökelpoisuus akuutin munuaisvaurion estämiseksi kriittisesti syöpäpotilailla.

Tutkijat ehdottavat pilottitutkimusta, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua koetta, jonka paikallinen eettinen komitea on hyväksynyt, vertaillakseen spironolaktonin tehoa akuutin munuaisvaurion ehkäisyssä suuren leikkauksen jälkeen. Tutkijoihin kuuluu 12 potilasta spironolaktoniryhmässä (25 mg päivässä kolmen päivän ajan) ja 12 potilasta lumeryhmässä. Viiden päivän aikana tutkijat keräävät plasman kreatiniinin, natriumin, kaliumin, veren ureatypen, elintoimintojen ja virtsanerityksen arvot.