Administration de spironolactone pour prévenir les lésions rénales ischémiques chez les patients cancéreux gravement malades (SPIROCAN)

Les lésions rénales aiguës affectent fréquemment les patients atteints de cancer, avec un risque annuel estimé à 17,5 % après le diagnostic du cancer. Chez les patients cancéreux gravement malades, l'incidence des lésions rénales aiguës varie entre 12 et 49 %, et entre 9 et 32 ​​% ont besoin d'une thérapie de remplacement rénal. Dans ce dernier groupe de patients, l'insuffisance rénale aiguë survient fréquemment dans le cadre d'insuffisances organiques multiples et est associée à un taux de mortalité de 53 à 93 %, ainsi qu'à une augmentation des coûts et des jours d'hospitalisation.

La principale cause de lésion rénale aiguë est une lésion ischémique causée par une diminution transitoire du débit sanguin rénal, suivie d'une restauration du débit sanguin et d'une lésion de reperfusion qui l'accompagne (lésion d'ischémie-reperfusion).

La diminution du débit sanguin rénal est suivie d'une augmentation de l'aldostérone, cette hormone agit sur les cellules épithéliales par l'intermédiaire des récepteurs minéralocorticoïdes dans plusieurs tissus, dont le cœur et les reins. Dans les reins, l'aldostérone favorise l'absorption du sodium et l'excrétion du potassium.

La diminution du débit sanguin rénal est un puissant stimulant de la sécrétion d'aldostérone. Cette hormone a des actions non génomiques sur les cellules musculaires lisses et l'endothélium vasculaire, provoquant une vasoconstriction, la génération d'espèces réactives à l'interleukine et à l'oxygène et une fibrose médiée par le facteur de croissance bêta-transformant (TGF BETA), entre autres.

Au niveau rénal, il a été démontré que le blocage des récepteurs minéralocorticoïdes peut prévenir le développement de la protéinurie et de la glomérulosclérose dans des modèles animaux de maladie rénale chronique. De plus, chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avec protéinurie, l'ajout de spironolactone aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) réduit la protéinurie chez 42 % sans augmenter le risque d'hyperkaliémie.

Plusieurs études, principalement sur des modèles animaux, ont tenté d'établir le rôle de la spironolactone sur les lésions rénales induites par les lésions d'ischémie-reperfusion.

Dans un modèle de rat de néphrotoxicité aiguë et chronique de la cyclosporine (CyA), l'administration de spironolactone a empêché les lésions rénales associées à la vasoconstriction des artérioles afférentes.

Dans un modèle animal d'ischémie-reperfusion produit par coupure de l'artère rénale, l'administration de spironolactone un (Sp1), deux (Sp2) ou trois (Sp3) jours avant l'insulte ischémique a entraîné une amélioration du flux plasmatique rénal et de la clairance de la créatinine, et a empêché les lésions ischémiques histopathologiques. L'administration de spironolactone a stimulé la production d'oxyde nitrique et a empêché la peroxydation lipidique et les lésions apoptotiques médiées par la caspase 3.

Pour déterminer les effets du blocage de l'aldostérone après une lésion ischémique, un nouveau groupe d'animaux a reçu de la spironolactone 0, 3, 6 et 9 heures après l'insulte IR. L'administration de spironolactone jusqu'à 6 heures après l'insulte IR a empêché les dommages histologiques des tubules rénaux. Les niveaux d'ARNm de KIM-1 n'ont pas augmenté dans les groupes de 0 et 3 heures, ce qui suggère que l'administration de spironolactone jusqu'à trois heures après une lésion ischémique rénale a empêché des lésions rénales.

Considérant que la lésion IR est le principal agent étiologique de l'insuffisance rénale aiguë chez les patients transplantés rénaux, en 2013, un essai clinique pilote en double aveugle a inclus 20 transplantés rénaux vivants divisés en groupes spironolactone (25 mg par jour) ou placebo, recevant le médicament un jour avant et trois jours après la chirurgie de transplantation rénale. Il a été observé que chez les patients traités prophylactiquement par la spironolactone, les taux urinaires de peroxyde d'hydrogène étaient inférieurs au cinquième jour par rapport au groupe placebo, cependant, il n'y avait pas de différences dans les taux de créatinine sérique ni dans les autres biomarqueurs urinaires (KIM-1, IL-18, HSP-72). Dans cet essai, aucun patient n'a développé de taux de potassium supérieur à 6 mEq/dL et il n'y avait qu'un seul patient dans chaque groupe avec un potassium sérique supérieur à 5 mEq/L, démontrant que l'administration de spironolactone était sans danger.

Le groupe de patients cancéreux présentant des états capables de produire une hypoperfusion tissulaire (choc hypovolémique, insuffisance cardiaque, intervention chirurgicale majeure, utilisation d'anesthésiques) présente un risque accru de développer une lésion d'ischémie-reperfusion rénale aiguë.

L'hypothèse des enquêteurs est que la spironolactone peut être utile dans la prévention des lésions rénales aiguës lorsqu'elle est administrée au cours des six premières heures de l'insulte d'ischémie-reperfusion rénale.

Le but de cette étude est de déterminer l'utilité de la spironolactone administrée après une atteinte rénale ischémique (chirurgie majeure) pour prévenir les lésions rénales aiguës chez les patients atteints d'un cancer critique.

Les enquêteurs proposent une étude pilote, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, approuvée par le comité d'éthique local, pour comparer l'efficacité de la spironolactone pour prévenir les lésions rénales aiguës chez les patients après une intervention chirurgicale majeure. Les enquêteurs comprendront 12 patients du groupe spironolactone (25 mg par jour pendant trois jours) et 12 patients du groupe placebo. Pendant cinq jours, les enquêteurs recueilleront les valeurs de la créatinine plasmatique, du sodium, du potassium, de l'azote uréique sanguin, des signes vitaux et du débit urinaire.