Введение спиронолактона для профилактики ишемического повреждения почек у онкологических больных в критическом состоянии (SPIROCAN)

Острая почечная недостаточность часто поражает больных раком, при этом предполагаемый ежегодный риск составляет 17,5% после постановки диагноза рака. У онкологических больных в критическом состоянии частота острого повреждения почек колеблется от 12 до 49%, а от 9 до 32% нуждаются в заместительной почечной терапии. В этой последней группе пациентов острая почечная недостаточность часто возникает как часть множественной органической недостаточности и связана с летальностью от 53 до 93%, а также с увеличением затрат и дней госпитализации.

Основной причиной острого повреждения почек является ишемическое повреждение, обусловленное преходящим снижением почечного кровотока с последующим восстановлением кровотока и сопутствующим реперфузионным повреждением (ишемически-реперфузионное повреждение).

За уменьшением почечного кровотока следует увеличение альдостерона, этот гормон действует на эпителиальные клетки через минералокортикоидные рецепторы в ряде тканей, включая сердце и почки. В почках альдостерон способствует всасыванию натрия и выведению калия.

Снижение почечного кровотока является сильным стимулом для секреции альдостерона. Этот гормон оказывает негеномное действие на гладкомышечные клетки и эндотелий сосудов, вызывая, среди прочего, вазоконстрикцию, образование интерлейкинов и активных форм кислорода, а также фиброз, опосредованный бета-трансформирующим фактором роста (TGF BETA).

На почечном уровне было продемонстрировано, что блокада минералокортикоидных рецепторов может предотвратить развитие протеинурии и гломерулосклероза на животных моделях хронического заболевания почек. Более того, у пациентов с хронической болезнью почек с протеинурией добавление спиронолактона к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) снижает протеинурию на 42% без повышения риска гиперкалиемии.

В нескольких исследованиях, в основном на животных моделях, была предпринята попытка установить роль спиронолактона в повреждении почек, вызванном ишемически-реперфузионным повреждением.

В модели острой и хронической нефротоксичности циклоспорина (CyA) у крыс введение спиронолактона предотвращало повреждение почек, связанное с вазоконстрикцией афферентных артериол.

В модели ишемии-реперфузии у животных, вызванной клипированием почечной артерии, введение спиронолактона за один (Sp1), два (Sp2) или три (Sp3) дня до ишемического инсульта приводило к улучшению почечного плазматического потока и клиренса креатинина, а также предотвращало гистопатологические ишемические поражения. Введение спиронолактона стимулировало выработку оксида азота и предотвращало перекисное окисление липидов и опосредованное каспазой 3 апоптотическое повреждение.

Для определения эффектов блокады альдостерона после ишемического повреждения новая группа животных получала спиронолактон через 0, 3, 6 и 9 часов после ИР. Введение спиронолактона в течение 6 часов после ИР предотвращало гистологическое повреждение почечных канальцев. Уровни мРНК KIM-1 не увеличивались в группах через 0 и 3 часа, что свидетельствует о том, что введение спиронолактона в течение трех часов после ишемического повреждения почек предотвращало повреждение почек.

Учитывая, что ИР является основным этиологическим фактором острого повреждения почек у пациентов с трансплантацией почки, в 2013 г. пилотное двойное слепое клиническое исследование включало 20 живых трансплантатов почек, разделенных на группы спиронолактона (25 мг в день) или плацебо, получавшие препарат за день до и через три дня после операции по пересадке почки. Было замечено, что у пациентов, получавших профилактическое лечение спиронолактоном, уровни перекиси водорода в моче были ниже на пятый день по сравнению с группой плацебо, однако не было различий в уровнях креатинина в сыворотке или других биомаркерах мочи (KIM-1, IL-18, ГСП-72). В этом исследовании ни у одного пациента не развился уровень калия выше 6 мэкв/дл, и только у одного пациента в каждой группе уровень калия в сыворотке был выше 5 мэкв/л, что свидетельствует о безопасности применения спиронолактона.

Группа онкологических больных с состояниями, способными вызвать гипоперфузию тканей (гиповолемический шок, сердечная недостаточность, обширные хирургические вмешательства, применение анестетиков), имеют повышенный риск развития острого ишемически-реперфузионного повреждения почек.

Гипотеза исследователей заключается в том, что спиронолактон может быть полезен для предотвращения острой почечной недостаточности при введении в течение первых шести часов почечной ишемии-реперфузии.

Целью данного исследования является определение полезности спиронолактона, вводимого после ишемического почечного инсульта (обширная операция), для предотвращения острого повреждения почек у онкологических больных в критическом состоянии.

Исследователи предлагают пилотное исследование, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одобренное местным этическим комитетом, для сравнения эффективности спиронолактона для предотвращения острого повреждения почек у пациентов после серьезной операции. Исследователи будут включать 12 пациентов в группу спиронолактона (25 мг ежедневно в течение трех дней) и 12 пациентов в группу плацебо. В течение пяти дней исследователи будут собирать значения креатинина плазмы, натрия, калия, азота мочевины в крови, показатели жизненно важных функций и диурез.