Podávání spironolaktonu k prevenci ischemického poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů s rakovinou (SPIROCAN)

Akutní poškození ledvin často postihuje pacienty s rakovinou, s odhadovaným ročním rizikem 17,5 % po diagnóze rakoviny. U kriticky nemocných pacientů s rakovinou se incidence akutního poškození ledvin pohybuje mezi 12 až 49 % a mezi 9 a 32 % potřebuje renální substituční terapii. U této poslední skupiny pacientů se akutní poškození ledvin často vyskytuje jako součást mnohočetného organického selhání a je spojeno s úmrtností 53 až 93 %, stejně jako s nárůstem nákladů a dnů hospitalizace.

Hlavní příčinou akutního poškození ledvin je ischemické poškození způsobené přechodným snížením průtoku krve ledvinami s následným obnovením průtoku krve a doprovodným reperfuzním poškozením (ischemicko-reperfuzní poškození.

Pokles průtoku krve ledvinami je následován vzestupem aldosteronu, tento hormon působí na epiteliální buňky prostřednictvím mineralokortikoidních receptorů v několika tkáních, včetně srdce a ledvin. V ledvinách aldosteron podporuje vstřebávání sodíku a vylučování draslíku.

Snížení průtoku krve ledvinami je silným stimulem pro sekreci aldosteronu. Tento hormon má negenomické účinky na buňky hladkého svalstva a vaskulární endotel, mimo jiné způsobuje vazokonstrikci, tvorbu interleukinů a kyslíkových reaktivních druhů a fibrózu zprostředkovanou beta-transformujícím růstovým faktorem (TGF BETA).

Na renální úrovni bylo prokázáno, že blokáda mineralokortikoidního receptoru může zabránit rozvoji proteinurie a glomerulosklerózy na zvířecích modelech chronického onemocnění ledvin. Navíc u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s proteinurií snižuje přidání spironolaktonu k inhibitorům angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) proteinurii o 42 % bez vyššího rizika hyperkalemie.

Několik studií, zejména na zvířecích modelech, se pokusilo prokázat roli spironolaktonu při poškození ledvin vyvolaném ischemicko-reperfuzním poškozením.

V modelu akutní a chronické cyklosporinové (CyA) nefrotoxicity potkanů ​​podávání spironolaktonu zabránilo poškození ledvin spojenému s vazokonstrikcí aferentních arteriol.

Ve zvířecím ischemicko-reperfuzním modelu vytvořeném seříznutím renální tepny vedlo podávání spironolaktonu jeden (Sp1), dva (Sp2) nebo tři (Sp3) dny před ischemickým inzultem k lepšímu renálnímu plazmatickému průtoku a clearance kreatininu a zabránilo se histopatologickým ischemickým lézím. Podávání spironolaktonu stimulovalo produkci oxidu dusnatého a zabránilo peroxidaci lipidů a apoptotickému poškození zprostředkovanému kaspázou 3.

Ke stanovení účinků blokády aldosteronu po ischemickém poškození dostala nová skupina zvířat spironolakton 0, 3, 6 a 9 hodin po IR poškození. Podávání spironolaktonu do 6 hodin po IR inzultu zabránilo histologickému tubulárnímu poškození ledvin. Hladiny KIM-1 mRNA se nezvýšily ve skupinách po 0 a 3 hodinách, což naznačuje, že podávání spironolaktonu do tří hodin po ischemickém poškození ledvin zabránilo poškození ledvin.

Vzhledem k tomu, že poškození IR je hlavním etiologickým agens akutního poškození ledvin u pacientů po transplantaci ledviny, v roce 2013 pilotní dvojitě zaslepená klinická studie zahrnovala 20 transplantací ledvin od žijících pacientů rozdělených do skupin se spironolaktonem (25 mg denně) nebo placebo, kterým byl lék podáván jeden den před a tři dny po operaci transplantace ledviny. Bylo pozorováno, že u pacientů profylakticky léčených spironolaktonem byly hladiny peroxidu vodíku v moči nižší pátý den ve srovnání se skupinou s placebem, nebyly však žádné rozdíly v hladinách sérového kreatininu ani v jiných močových biomarkerech (KIM-1, IL-18, HSP-72). V této studii se u žádného pacienta nerozvinuly hladiny draslíku vyšší než 6mEq/dl a v každé skupině byl pouze jeden pacient se sérovým draslíkem vyšším než 5mEq/l, což prokazuje, že podávání spironolaktonu bylo bezpečné.

Skupina onkologických pacientů se stavy schopnými vyvolat tkáňovou hypoperfuzi (hypovolemický šok, srdeční selhání, velký chirurgický výkon, použití anestetik) má zvýšené riziko rozvoje akutního ischemicko-reperfuzního poškození ledvin.

Hypotéza výzkumníků je, že spironolakton může být užitečný při prevenci akutního poškození ledvin, když je podáván během prvních šesti hodin renálního ischemicko-reperfuzního poškození.

Účelem této studie je určit užitečnost spironolaktonu podávaného po ischemickém poškození ledvin (velký chirurgický zákrok) k prevenci akutního poškození ledvin u pacientů s kritickým nádorovým onemocněním.

Vyšetřovatelé navrhují pilotní studii, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, schválenou místní etickou komisí, aby porovnala účinnost spironolaktonu při prevenci akutního poškození ledvin u pacientů po velké operaci. Výzkumníci budou zahrnovat 12 pacientů ve skupině se spironolaktonem (25 mg denně po dobu tří dnů) a 12 pacientů ve skupině s placebem. Během pěti dnů budou vyšetřovatelé shromažďovat hodnoty plazmatického kreatininu, sodíku, draslíku, dusíku v krvi, vitálních funkcí a výdeje moči.