Podawanie spironolaktonu w celu zapobiegania niedokrwiennemu uszkodzeniu nerek u krytycznie chorych pacjentów z rakiem (SPIROCAN)

Ostre uszkodzenie nerek często dotyka pacjentów z rakiem, a szacowane roczne ryzyko wynosi 17,5% po rozpoznaniu raka. U krytycznie chorych pacjentów z rakiem częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek waha się od 12 do 49%, a od 9 do 32% wymaga terapii nerkozastępczej. W tej ostatniej grupie pacjentów ostre uszkodzenie nerek często występuje jako część wielu niewydolności organicznych i wiąże się ze śmiertelnością od 53 do 93%, a także wzrostem kosztów i liczby dni hospitalizacji.

Główną przyczyną ostrego uszkodzenia nerek jest uszkodzenie niedokrwienne spowodowane przejściowym zmniejszeniem przepływu krwi przez nerki, a następnie przywróceniem przepływu krwi i towarzyszącym uszkodzeniem reperfuzyjnym (uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne).

Zmniejszeniu przepływu krwi przez nerki towarzyszy wzrost aldosteronu, hormonu tego działającego na komórki nabłonka poprzez receptory mineralokortykoidów w kilku tkankach, w tym w sercu i nerkach. W nerkach aldosteron wspomaga wchłanianie sodu i wydalanie potasu.

Zmniejszenie przepływu krwi przez nerki jest silnym bodźcem do wydzielania aldosteronu. Hormon ten ma niegenomowe działanie na komórki mięśni gładkich i śródbłonek naczyń, powodując między innymi zwężenie naczyń, wytwarzanie interleukiny i form reaktywnych względem tlenu oraz zwłóknienie, w którym pośredniczy beta-transformujący czynnik wzrostu (TGF BETA).

Na poziomie nerek wykazano, że blokada receptora mineralokortykoidów może zapobiegać rozwojowi białkomoczu i stwardnienia kłębuszków nerkowych w zwierzęcych modelach przewlekłej choroby nerek. Ponadto u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z białkomoczem dodanie spironolaktonu do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) zmniejsza białkomocz o 42% bez zwiększonego ryzyka hiperkaliemii.

W kilku badaniach, głównie na modelach zwierzęcych, próbowano ustalić rolę spironolaktonu w uszkodzeniu nerek wywołanym uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym.

W szczurzym modelu ostrej i przewlekłej nefrotoksyczności cyklosporyny (CyA), podawanie spironolaktonu zapobiegało uszkodzeniu nerek związanemu ze zwężeniem naczyń tętniczek doprowadzających.

W zwierzęcym modelu niedokrwienno-reperfuzyjnym uzyskanym przez obcięcie tętnicy nerkowej, podanie spironolaktonu jeden (Sp1), dwa (Sp2) lub trzy (Sp3) dni przed urazem niedokrwiennym skutkowało lepszym nerkowym przepływem osoczowym i klirensem kreatyniny oraz zapobiegało histopatologicznym zmianom niedokrwiennym. Podawanie spironolaktonu stymulowało produkcję tlenku azotu i zapobiegało peroksydacji lipidów oraz uszkodzeniom apoptotycznym, w których pośredniczy kaspaza 3.

Aby określić efekty blokady aldosteronu po uszkodzeniu niedokrwiennym, nowej grupie zwierząt podano spironolakton w 0, 3, 6 i 9 godzin po urazie IR. Podanie spironolaktonu do 6 godzin po urazie IR zapobiegło histologicznemu uszkodzeniu kanalików nerkowych. Poziomy mRNA KIM-1 nie zwiększyły się w grupach 0 i 3 godzinnych, co sugeruje, że podanie spironolaktonu do trzech godzin po uszkodzeniu niedokrwiennym nerek zapobiegło uszkodzeniu nerek.

Biorąc pod uwagę, że uraz IR jest głównym czynnikiem etiologicznym ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów po przeszczepie nerki, w 2013 roku pilotażowe badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą obejmowało 20 żywych przeszczepów nerek podzielonych na grupy spironolaktonu (25 mg dziennie) lub placebo, otrzymujące lek jeden dzień przed i trzy dni po operacji przeszczepu nerki. Zaobserwowano, że u pacjentów leczonych profilaktycznie spironolaktonem stężenie nadtlenku wodoru w moczu w piątej dobie było mniejsze w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, natomiast nie stwierdzono różnic w stężeniu kreatyniny w surowicy ani w innych biomarkerach moczu (KIM-1, IL-18, HSP-72). W tej próbie u żadnego pacjenta stężenie potasu nie przekroczyło 6 mEq/dl, a tylko u jednego pacjenta w każdej grupie stężenie potasu w surowicy było wyższe niż 5 mEq/l, co wskazuje, że podawanie spironolaktonu było bezpieczne.

Grupa chorych na nowotwory ze stanami mogącymi wywołać hipoperfuzję tkankową (wstrząs hipowolemiczny, niewydolność serca, rozległy zabieg chirurgiczny, stosowanie środków znieczulających) jest narażona na zwiększone ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego nerek.

Hipoteza badaczy jest taka, że ​​spironolakton może być użyteczny w zapobieganiu ostremu uszkodzeniu nerek, gdy jest podawany w ciągu pierwszych sześciu godzin uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego nerek.

Celem tego badania jest określenie przydatności spironolaktonu podawanego po urazie niedokrwiennym nerek (poważna operacja) w zapobieganiu ostremu uszkodzeniu nerek u pacjentów z rakiem w stanie krytycznym.

Badacze proponują przeprowadzenie badania pilotażowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, zatwierdzonego przez lokalną komisję etyczną, w celu porównania skuteczności spironolaktonu w zapobieganiu ostremu uszkodzeniu nerek u pacjentów po poważnych operacjach. Badacze obejmą 12 pacjentów z grupy spironolaktonu (25 mg dziennie przez trzy dni) i 12 pacjentów z grupy placebo. Przez pięć dni badacze będą zbierać wartości kreatyniny w osoczu, sodu, potasu, azotu mocznikowego we krwi, parametry życiowe i wydalanie moczu.