Somministrazione di spironolattone per prevenire lesioni renali ischemiche in pazienti affetti da cancro in condizioni critiche (SPIROCAN)

Il danno renale acuto colpisce frequentemente i malati di cancro, con un rischio annuo stimato del 17,5% dopo la diagnosi di cancro. Nei pazienti oncologici in condizioni critiche, l'incidenza di danno renale acuto varia tra il 12 e il 49% e tra il 9 e il 32% necessita di terapia renale sostitutiva. In quest'ultimo gruppo di pazienti, il danno renale acuto si verifica frequentemente come parte di un'insufficienza organica multipla ed è associato a un tasso di mortalità dal 53 al 93%, nonché a un incremento dei costi e dei giorni di ricovero.

La causa principale del danno renale acuto è il danno ischemico causato dalla diminuzione transitoria del flusso sanguigno renale, seguito dal ripristino del flusso sanguigno e dal conseguente danno da riperfusione (danno da ischemia-riperfusione.

La diminuzione del flusso sanguigno renale è seguita da un incremento di aldosterone, questo ormone agisce sulle cellule epiteliali attraverso i recettori mineralcorticoidi in diversi tessuti, inclusi cuore e reni. Nei reni, l'aldosterone promuove l'assorbimento del sodio e l'escrezione del potassio.

La diminuzione del flusso sanguigno renale è un forte stimolo per la secrezione di aldosterone. Questo ormone ha azioni non genomiche sulle cellule muscolari lisce e sull'endotelio vascolare, causando vasocostrizione, interleuchina e generazione di specie reattive all'ossigeno e fibrosi mediata dal fattore di crescita trasformante beta (TGF BETA), tra gli altri.

A livello renale, è stato dimostrato che il blocco del recettore dei mineralcorticoidi può prevenire lo sviluppo di proteinuria e glomerulosclerosi in modelli animali di malattia renale cronica. Inoltre, nei pazienti con malattia renale cronica con proteinuria, lo spironolattone in aggiunta agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI), riduce la proteinuria nel 42% senza un rischio più elevato di iperkaliemia.

Diversi studi, principalmente su modelli animali, hanno cercato di stabilire il ruolo dello spironolattone sul danno renale indotto da danno da ischemia-riperfusione.

In un modello di ratto con nefrotossicità acuta e cronica da ciclosporina (CyA), la somministrazione di spironolattone ha prevenuto il danno renale associato alla vasocostrizione delle arteriole afferenti.

In un modello animale di ischemia-riperfusione prodotto dal clipping dell'arteria renale, la somministrazione di spironolattone uno (Sp1), due (Sp2) o tre (Sp3) giorni prima dell'insulto ischemico ha determinato un migliore flusso plasmatico renale e clearance della creatinina e ha prevenuto lesioni ischemiche istopatologiche. La somministrazione di spironolattone ha stimolato la produzione di ossido nitrico e ha prevenuto la perossidazione lipidica e il danno apoptotico mediato dalla caspasi 3.

Per determinare gli effetti del blocco dell'aldosterone dopo il danno ischemico, un nuovo gruppo di animali ha ricevuto spironolattone a 0, 3, 6 e 9 ore dopo l'insulto IR. La somministrazione di spironolattone fino a 6 ore dopo l'insulto IR ha prevenuto il danno tubulare renale istologico. I livelli di mRNA di KIM-1 non sono aumentati nei gruppi di 0 e 3 ore, suggerendo che la somministrazione di spironolattone fino a tre ore dopo la lesione ischemica renale ha prevenuto il danno renale.

Considerando che il danno IR è il principale agente eziologico del danno renale acuto nei pazienti sottoposti a trapianto renale, nel 2013, uno studio clinico pilota in doppio cieco ha incluso 20 trapianti di rene vivi divisi in spironolattone (25 mg al giorno) o gruppi placebo, ricevendo il farmaco un giorno prima e tre giorni dopo l'intervento di trapianto renale. È stato osservato che nei pazienti trattati profilatticamente con spironolattone, i livelli urinari di perossido di idrogeno erano inferiori al quinto giorno rispetto al gruppo placebo, tuttavia, non vi erano differenze nei livelli di creatinina sierica né in altri biomarcatori urinari (KIM-1, IL-18, HSP-72). In questo studio, nessun paziente ha sviluppato livelli di potassio superiori a 6 mEq/dL e c'era solo un paziente in ciascun gruppo con potassio sierico superiore a 5 mEq/L, a dimostrazione della sicurezza della somministrazione di spironolattone.

Il gruppo di pazienti oncologici con stati in grado di produrre ipoperfusione tissutale (shock ipovolemico, insufficienza cardiaca, chirurgia maggiore, uso di anestetici) è a maggior rischio di sviluppare un danno da ischemia renale acuta da riperfusione.

L'ipotesi dei ricercatori è che lo spironolattone possa essere utile nella prevenzione del danno renale acuto quando somministrato durante le prime sei ore dell'insulto da ischemia-riperfusione renale.

Lo scopo di questo studio è determinare l'utilità dello spironolattone somministrato dopo un insulto renale ischemico (chirurgia maggiore) per prevenire il danno renale acuto in pazienti con cancro critico.

I ricercatori propongono uno studio pilota, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, approvato dal comitato etico locale, per confrontare l'efficacia dello spironolattone per prevenire il danno renale acuto nei pazienti dopo un intervento chirurgico importante. Gli investigatori includeranno 12 pazienti nel gruppo spironolattone (25 mg al giorno per tre giorni) e 12 pazienti nel gruppo placebo. Durante cinque giorni gli investigatori raccoglieranno valori di creatinina plasmatica, sodio, potassio, azoto ureico nel sangue, segni vitali e diuresi.