Spironolaktonadministrasjon for å forhindre iskemisk nyreskade hos kritisk syke kreftpasienter (SPIROCAN)

Akutt nyreskade rammer ofte kreftpasienter, med en estimert årlig risiko på 17,5 % etter kreftdiagnose. Hos kritisk syke kreftpasienter varierer forekomsten av akutt nyreskade mellom 12 til 49 %, og mellom 9 og 32 % trenger nyreerstatningsterapi. Hos denne siste pasientgruppen forekommer akutt nyreskade ofte som en del av multippel organisk svikt og er assosiert med en dødelighet på 53 til 93 %, samt en økning i kostnader og dager med sykehusinnleggelse.

Hovedårsaken til akutt nyreskade er iskemisk skade forårsaket av forbigående reduksjon i nyreblodstrømmen, etterfulgt av gjenoppretting av blodstrømmen og medfølgende reperfusjonsskade (iskemi-reperfusjonsskade.

Nedgangen i renal blodstrøm følges av en økning av aldosteron, dette hormonet virker på epitelceller gjennom mineralokortikoidreseptorer i flere vev, inkludert hjerte og nyrer. I nyrene fremmer aldosteron natriumabsorpsjon og kaliumutskillelse.

Nedgangen i renal blodstrøm er en sterk stimulans for aldosteronsekresjon. Dette hormonet har ikke-genomiske virkninger på glatte muskelceller og vaskulært endotel, noe som forårsaker vasokonstriksjon, generering av interleukin og oksygenreaktive arter, og beta-transformerende vekstfaktor (TGF BETA) mediert fibrose, blant andre.

På nyrenivå er det vist at mineralokortikoidreseptorblokkering kan forhindre utvikling av proteinuri og glomerulosklerose i dyremodeller for kronisk nyresykdom. I tillegg, hos pasienter med kronisk nyresykdom med proteinuri, reduserer spironolaktontilsetning til angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI), proteinuri hos 42 % uten høyere risiko for hyperkalemi.

Flere studier, hovedsakelig i dyremodeller, har forsøkt å etablere spironolakton-rolle på nyreskade indusert av iskemi-reperfusjonsskade.

I en rottemodell med akutt og kronisk cyklosporin (CyA) nefrotoksisitet, forhindret administrering av spironolakton nyreskade assosiert med afferent arteriole vasokonstriksjon.

I en dyreiskemi-reperfusjonsmodell produsert ved nyrearterieklipping, resulterte spironolaktonadministrering én (Sp1), to (Sp2) eller tre (Sp3) dager før iskemisk skade i bedre renal plasmastrøm og kreatininclearance, og forhindret histopatologiske iskemiske lesjoner. Spironolaktonadministrasjon stimulerte produksjonen av nitrogenoksid og forhindret lipidperoksidasjon og kaspase 3-mediert apoptotisk skade.

For å bestemme aldosteronblokkadeeffekter etter iskemisk skade, mottok en ny gruppe dyr spironolakton 0, 3, 6 og 9 timer etter IR-fornærmelse. Administrering av spironolakton opptil 6 timer etter IR-fornærmelse forhindret histologisk nyretubulær skade. KIM-1 mRNA-nivåer økte ikke i 0 og 3 timers grupper, noe som tyder på at spironolaktonadministrasjon opptil tre timer etter iskemisk nyreskade forhindret nyreskade.

Tatt i betraktning at IR-skade er det viktigste etiologiske middelet ved akutt nyreskade hos nyretransplanterte pasienter, i 2013, inkluderte en pilotdobbelt blindet klinisk studie 20 levende nyretransplantasjoner fordelt på spironolakton (25 mg per dag) eller placebogrupper, som fikk stoffet en dag før og tre dager etter nyretransplantasjon. Det ble observert at hos spironolaktonprofylaktisk behandlede pasienter, var urinnivåene av hydrogenperoksid dårligere på den femte dagen sammenlignet med placebogruppen, men det var ingen forskjeller i serumkreatininnivåer eller i andre urinbiomarkører (KIM-1, IL-18, HSP-72). I denne studien utviklet ingen pasienter kaliumnivåer høyere enn 6mEq/dL, og det var bare én pasient i hver gruppe med serumkalium høyere enn 5mEq/L, noe som viser at spironolaktonadministrasjon var trygt.

Gruppen av kreftpasienter med tilstander som er i stand til å produsere vevshypoperfusjon (hypovolemisk sjokk, hjertesvikt, større operasjoner, bruk av anestetika) har økt risiko for å utvikle akutt nyreiskemi-reperfusjonsskade.

Etterforskerens hypotese er at spironolakton kan være nyttig for å forhindre akutt nyreskade når det administreres i løpet av de første seks timene av nyreiskemi-reperfusjonsfornærmelse.

Hensikten med denne studien er å bestemme nytten av spironolakton administrert etter en iskemisk nyreskade (større kirurgi) for å forhindre akutt nyreskade hos kritiske kreftpasienter.

Etterforskere foreslår en pilotstudie, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, godkjent av den lokale etiske komiteen, for å sammenligne effekten av spironolakton for å forhindre akutt nyreskade hos pasienter etter større operasjoner. Etterforskerne vil inkludere 12 pasienter i spironolaktongruppen (25 mg daglig i tre dager) og 12 pasienter i placebogruppen. I løpet av fem dager vil etterforskerne samle verdier av plasmakreatinin, natrium, kalium, urinsyrenitrogen i blodet, vitale tegn og urinproduksjon.