Spironolacton-Verabreichung zur Vorbeugung einer ischämischen Nierenschädigung bei kritisch kranken Krebspatienten (SPIROCAN)

Akute Nierenschäden betreffen häufig Krebspatienten mit einem geschätzten jährlichen Risiko von 17,5 % nach der Krebsdiagnose. Bei kritisch kranken Krebspatienten variiert die Inzidenz akuter Nierenschäden zwischen 12 und 49 %, und zwischen 9 und 32 % benötigen eine Nierenersatztherapie. Bei dieser letzten Patientengruppe tritt eine akute Nierenschädigung häufig als Teil eines multiplen organischen Versagens auf und ist mit einer Sterblichkeitsrate von 53 bis 93 % sowie einem Anstieg der Kosten und Tage des Krankenhausaufenthalts verbunden.

Die Hauptursache einer akuten Nierenschädigung ist eine ischämische Schädigung, die durch eine vorübergehende Abnahme des renalen Blutflusses verursacht wird, gefolgt von einer Wiederherstellung des Blutflusses und einer begleitenden Reperfusionsschädigung (Ischämie-Reperfusionsschädigung).

Der Abnahme der Nierendurchblutung folgt eine Zunahme von Aldosteron, dieses Hormon wirkt auf Epithelzellen durch Mineralocorticoid-Rezeptoren in mehreren Geweben, einschließlich Herz und Nieren. In den Nieren fördert Aldosteron die Natriumaufnahme und die Kaliumausscheidung.

Die Abnahme der Nierendurchblutung ist ein starker Stimulus für die Aldosteronsekretion. Dieses Hormon hat nicht-genomische Wirkungen auf glatte Muskelzellen und vaskuläres Endothelium, was unter anderem Vasokonstriktion, Bildung von Interleukinen und sauerstoffreaktiven Spezies und durch beta-transformierenden Wachstumsfaktor (TGF BETA) vermittelte Fibrose verursacht.

Auf renaler Ebene wurde in Tiermodellen für chronische Nierenerkrankungen gezeigt, dass die Mineralocorticoid-Rezeptorblockade die Entwicklung von Proteinurie und Glomerulosklerose verhindern kann. Darüber hinaus reduziert bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Proteinurie die Zugabe von Spironolacton zu Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) die Proteinurie um 42 % ohne ein höheres Risiko einer Hyperkaliämie.

Mehrere Studien, hauptsächlich in Tiermodellen, haben versucht, die Rolle von Spironolacton bei einer durch Ischämie-Reperfusionsverletzung induzierten Nierenschädigung festzustellen.

In einem Rattenmodell mit akuter und chronischer Nephrotoxizität von Cyclosporin (CyA) verhinderte die Verabreichung von Spironolacton eine Nierenschädigung im Zusammenhang mit einer Vasokonstriktion der afferenten Arteriole.

In einem tierischen Ischämie-Reperfusionsmodell, das durch Clipping der Nierenarterie erzeugt wurde, führte die Verabreichung von Spironolacton einen (Sp1), zwei (Sp2) oder drei (Sp3) Tage vor dem ischämischen Angriff zu einem besseren renalen Plasmafluss und einer besseren Kreatinin-Clearance und verhinderte histopathologische ischämische Läsionen. Die Verabreichung von Spironolacton stimulierte die Stickoxidproduktion und verhinderte die Lipidperoxidation und Caspase-3-vermittelte apoptotische Schädigung.

Um die Wirkungen der Aldosteronblockade nach einer ischämischen Verletzung zu bestimmen, erhielt eine neue Gruppe von Tieren Spironolacton 0, 3, 6 und 9 Stunden nach der IR-Einwirkung. Die Verabreichung von Spironolacton bis zu 6 Stunden nach dem IR-Schaden verhinderte eine histologische Schädigung der Nierentubuli. Die KIM-1-mRNA-Spiegel stiegen in den 0- und 3-Stunden-Gruppen nicht an, was darauf hindeutet, dass die Verabreichung von Spironolacton bis zu drei Stunden nach einer ischämischen Nierenschädigung eine Nierenschädigung verhinderte.

In Anbetracht der Tatsache, dass eine IR-Schädigung der wichtigste ätiologische Erreger einer akuten Nierenschädigung bei Nierentransplantationspatienten ist, umfasste eine doppelblinde klinische Pilotstudie im Jahr 2013 20 lebende Nierentransplantationen, die in Spironolacton- (25 mg pro Tag) oder Placebo-Gruppen eingeteilt wurden und das Medikament einen Tag zuvor erhielten und drei Tage nach der Nierentransplantation. Es wurde beobachtet, dass bei prophylaktisch mit Spironolacton behandelten Patienten die Wasserstoffperoxidspiegel im Urin am fünften Tag im Vergleich zur Placebogruppe unterlegen waren, es gab jedoch keine Unterschiede bei den Serumkreatininspiegeln noch bei anderen Biomarkern im Urin (KIM-1, IL-18, HSP-72). In dieser Studie entwickelte kein Patient Kaliumwerte von mehr als 6 mEq/dl und es gab nur einen Patienten in jeder Gruppe mit Serumkaliumwerten von mehr als 5 mEq/l, was zeigt, dass die Verabreichung von Spironolacton sicher war.

Die Gruppe der Krebspatienten mit Zuständen, die eine Gewebehypoperfusion hervorrufen können (hypovolämischer Schock, Herzinsuffizienz, größere Operation, Anwendung von Anästhetika), hat ein erhöhtes Risiko, eine akute renale Ischämie-Reperfusionsschädigung zu entwickeln.

Die Hypothese der Forscher ist, dass Spironolacton bei der Verhinderung einer akuten Nierenschädigung nützlich sein kann, wenn es während der ersten sechs Stunden des Nierenischämie-Reperfusions-Schadens verabreicht wird.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Nützlichkeit von Spironolacton zu bestimmen, das nach einer ischämischen Niereninsuffizienz (größere Operation) verabreicht wird, um eine akute Nierenschädigung bei kritischen Krebspatienten zu verhindern.

Die Forscher schlagen eine Pilotstudie vor, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die von der lokalen Ethikkommission genehmigt wurde, um die Wirksamkeit von Spironolacton zur Verhinderung akuter Nierenschäden bei Patienten nach einer großen Operation zu vergleichen. Die Ermittler werden 12 Patienten in der Spironolacton-Gruppe (25 mg täglich für drei Tage) und 12 Patienten in der Placebo-Gruppe einschließen. Während fünf Tagen werden die Ermittler Werte von Plasma-Kreatinin, Natrium, Kalium, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Vitalfunktionen und Urinausscheidung sammeln.