THOR - 튀빙겐 맥락막결절증 유전자 치료 시험 (THOR)

연구 이름: THOR - Rab-escort protein 1(REP1)을 인코딩하는 아데노 관련 바이러스 벡터(AAV2)를 사용한 튀빙겐 맥락막결핍증 유전자 치료 시험 오픈 라벨 2상 임상 시험

단계: 2단계

적응증: 맥락막결절증의 임상적 표현형을 갖고 있고 REP1을 암호화하는 유전자에서 null 돌연변이의 확인된 분자 진단을 가진 성인 남성

연구 목적: 최대 24개월 동안 유 전적으로 확인된 맥락막결절증이 있는 대상체에서 rAAV2.REP1의 단일 망막하 주사의 안전성뿐만 아니라 해부학적 및 기능적 결과를 평가합니다.

1차 종점: 치료되지 않은 대조군 눈과 비교하여 치료된 눈에서 최고 교정 시력의 기준선으로부터의 변화

연구 설계: 오픈 라벨 단일 센터 연구

연구 모집단: 맥락막결절증에 걸린 성인 남성 6명

포함 기준

1. 참가자는 연구 참여에 대한 사전 동의를 기꺼이 제공할 수 있습니다.
2. 18세 이상 남성.
3. 유 전적으로 확인 된 맥락막 혈증 진단. CHM 유전자에 확인된 돌연변이가 없지만 맥락막결절증의 전형적인 임상적 표현형을 가진 환자는 다음 세 가지 기준을 모두 충족하는 경우에만 등록할 수 있습니다. (i) X-연관 유전과 일치하는 가족력, (ii) REP1 단백질 부재 혈액 샘플의 웨스턴 블롯 및 (iii) 시퀀싱에 대한 정상 RPE65 유전자.
4. 황반 영역 내에서 임상적으로 보이는 활성 질환
5. 연구 안구에서 6/9(20/32; 소수점 0.63; LogMAR 0.2) 이하이지만 6/60(20/200; 소수점 0.1; LogMAR 1.0) 이상인 최고 교정 시력.

제외 기준

1. 여성 및 어린이 참가자(18세 미만)
2. 연구 안구에 약시 병력이 있는 참가자
3. 장벽 피임법을 사용하지 않으려는 남성(해당하는 경우)
4. 반대쪽 눈의 정량화할 수 있는 시각 기능의 부재 또는 반대쪽 눈을 장기간 대조군으로 사용하는 것을 혼동시킬 수 있는 다른 안구 이환율.
5. 연구자의 의견에 따라 연구 참여로 인해 참가자를 위험에 빠뜨리거나 연구 결과 또는 참가자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 기타 중요한 안구 및 비안구 질환/장애 또는 망막 수술 연구에 참여합니다. 여기에는 위궤양 병력 또는 심각한 부작용과 같은 경구용 프레드니솔론을 복용하지 않거나 금기 사항이 있는 경우가 포함됩니다.
6. 지난 12주 동안 조사 제품과 관련된 다른 연구에 참여했거나 이 연구 이전에 유전자 또는 세포 치료를 받은 참가자.
7. 일차 평가변수의 평가는 두 눈을 고정할 수 있는 능력을 전제로 하기 때문에 약시가 있는 눈을 가진 환자는 일반적으로 제외되어야 합니다.
8. 6개월 이내의 이전 안내 수술
9. 국소마취에 대한 불내성 및/또는 IVT 수술 금기(빈혈 Hb<8g/dl, 중증 심혈관 질환, 중증 응고병증 등)
10. 고열 또는 고열질환자, 자가면역질환의 병력이 있는 환자/안구증상이 나타날 수 있는 기타 전신질환(예. 유육종증) 또는 신경변성 상태(예: 다발성경화증, 시신경척수염, 파킨슨병)
11. 병리학적 망막 상태로 이어지는 다른 유전적 돌연변이를 앓고 있는 환자
12. 연구 시작 전 14일 이내에 경구 코르티코이드 치료를 받은 환자

환자 번호: 6

치료: 각 참가자는 유리체 절제 수술 중에 망막하 주사로 투여되는 rAAV2.REP1 벡터(1011개의 AAV2 게놈 입자를 포함하는 0.1ml)의 단일 치료를 받게 됩니다. 위약은 사용되지 않습니다. 선택 편향을 최소화하기 위해 양쪽 눈을 처리 또는 대조군으로 무작위 배정합니다.

주요 기준: 1차 종점: 벡터 투여 후 최대 24개월까지 처리되지 않은 대조군 눈과 비교하여 치료된 눈에서 최고 교정 시력의 기준선으로부터의 변화 2차 종점: 벡터 투여 후 24개월 동안 벡터 관련 부작용 없음. 벡터 투여 24개월 후 처리되지 않은 대조군 눈과 비교하여 처리된 눈에서 최상의 교정 시력 이외의 개선된 망막 해부학적 구조 및/또는 시각 기능의 입증.

통계적 방법:

양쪽 눈에 대한 요약 통계가 제공됩니다(치료된 눈 대 대조군 눈 그룹). 공식적인 통계 비교는 수행되지 않습니다(p-값이 계산되지 않음). 범주/이진 데이터의 경우 각 범주의 환자 수와 비율이 95% 신뢰 구간(CI)으로 표시됩니다. 연속 데이터의 경우 평균(및 95% CI) 및 표준 편차(SD)가 표시됩니다.

1차 결과 측정은 ETDRS 문자(치료된 눈과 치료되지 않은 눈, BL로부터의 변화)에서 기준선으로부터 > 5의 상대적인 변화가 있는 환자의 비율이 될 것입니다. 각 시점에서 기준선에서 ETDRS 문자의 변화가 각 눈에 대해 계산됩니다. ETDRS 문자의 기준선으로부터의 평균 변화는 처리된 눈과 대조군 눈 그룹 모두에 대해 제시될 것입니다.

각 시점에서 자가형광 영역의 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 백분율 변화가 각 눈에 대해 계산되고 그 평균이 처리된 눈 그룹과 대조군 눈 그룹 모두에 대해 표시됩니다.

Microperimetry와 관련하여 각 시점에서 평균 감도의 기준선으로부터의 변화가 각 눈에 대해 계산됩니다. 기준선으로부터의 평균 민감도의 평균 변화는 처리된 눈 및 대조군 눈 그룹 모두에 대해 제시될 것이다.

부작용이 나열됩니다. 다른 조사자 후원 연구는 동일한 적응증 및 동일한 개입에 대해 유사한 프로토콜로 실행될 것으로 예상됩니다. 조사자 후원 연구에 대한 메타 분석이 계획되어 있습니다. 메타 분석의 세부 사항을 설명하는 별도의 통계 분석 계획이 개발됩니다.

시간표:

계획된 시험 기간: 24개월 추적 기간: 36개월

시험 종료는 마지막 치료를 받은 환자가 계획된 종료 방문 테스트를 완료한 날짜입니다.