THOR - Tübingen Choroideremia Gene Therapy Trial (THOR)

Tutkimuksen nimi: THOR - Tübingen Choroideremia -geeniterapiakoe, avoin vaihe 2 kliininen tutkimus, jossa käytettiin adeno-assosioitunutta virusvektoria (AAV2), joka koodaa Rab-escort-proteiinia 1 (REP1)

Vaihe: Vaihe II

Käyttöaihe: Aikuiset miehet, joilla on koroideremian kliininen fenotyyppi ja vahvistettu molekyylidiagnoosi REP1:tä koodaavan geenin nollamutaatiosta

Tutkimuksen tarkoitus: Arvioida anatomisia ja toiminnallisia tuloksia sekä yhden rAAV2.REP1:n subretinaalisen injektion turvallisuutta koehenkilöillä, joilla on geneettisesti varmistettu koroideremia enintään 24 kuukauden ajan.

Ensisijainen päätepiste: Muutos lähtötasosta parhaassa korjatussa näöntarkkuudessa hoidetussa silmässä verrattuna käsittelemättömään kontrollisilmään

Tutkimussuunnittelu: Open label monocenter -tutkimus

Tutkimuspopulaatio: 6 miespuolista aikuista, joilla on koroideremia

Sisällyttämiskriteerit

1. Osallistuja on halukas ja kykenevä antamaan tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle.
2. 18 vuotta täyttänyt mies.
3. Geneettisesti vahvistettu choroideremian diagnoosi. Potilaat, joilla ei ole vahvistettua CHM-geenin mutaatiota, mutta joilla on koroideremialle tyypillinen kliininen fenotyyppi, voidaan ottaa mukaan vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kolme kriteeriä: (i) sukuhistoria, joka on yhdenmukainen X-kytketyn perinnön kanssa, (ii) REP1-proteiinin puuttuminen verinäytteen Western blot -testillä ja (iii) normaali RPE65-geeni sekvensoinnissa.
4. Aktiivinen sairaus, joka näkyy kliinisesti makulan alueella
5. Paras korjattu näöntarkkuus, joka on yhtä suuri tai huonompi kuin 6/9 (20/32; desimaali 0,63; LogMAR 0,2), mutta parempi tai yhtä suuri kuin 6/60 (20/200; desimaali 0,1; LogMAR 1,0) tutkittavassa silmässä.

Poissulkemiskriteerit

1. Naiset ja lapset (alle 18-vuotiaat)
2. Osallistujat, joilla on ollut amblyopia tutkimussilmässä
3. Miehet, jotka eivät ole halukkaita käyttämään esteehkäisymenetelmiä tarvittaessa
4. Toisen silmän kvantitatiivisen visuaalisen toiminnan puuttuminen tai muu silmäsairaus, joka saattaa hämmentää toisen silmän käyttöä pitkäaikaisena kontrollina.
5. Mikä tahansa muu merkittävä silmäsairaus ja ei-silmäsairaus/häiriö tai verkkokalvoleikkaus, joka voi tutkijan mielestä joko vaarantaa osallistujat tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai osallistujan kykyihin. osallistua tutkimukseen. Tämä tarkoittaa sitä, että oraalista prednisolonia ei oteta tai sillä on vasta-aihe, kuten mahahaava tai merkittäviä sivuvaikutuksia.
6. Osallistujat, jotka ovat osallistuneet toiseen tutkimustuotteeseen liittyvään tutkimukseen viimeisten 12 viikon aikana tai jotka ovat saaneet geeni- tai soluterapiaa milloin tahansa ennen tätä tutkimusta.
7. Potilaat, joilla on amblyoopiset silmät, tulisi yleensä sulkea pois, koska ensisijaisen päätepisteen arviointi edellyttää kykyä kiinnittää molemmat silmät
8. Edellinen silmänsisäinen leikkaus kuuden kuukauden sisällä
9. Paikallispuudutuksen intoleranssi ja/tai IVT-leikkauksen vasta-aihe (anemia Hb<8g/dl, vakava sydän- ja verisuonisairaus, vaikea koagulopatia jne.)
10. Korkea kuume tai korkea kuumetauti, potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksia/muita systeemisiä sairauksia, joilla voi olla silmäoireita (esim. sarkoidoosi) tai neurodegeneratiiviset sairaudet (esim. multippeliskleroosi, optinen neuromyelitis, Parkinsonin tauti)
11. Potilaat, jotka kärsivät muista geneettisistä mutaatioista, jotka johtavat patologisiin verkkokalvon tiloihin
12. Potilaat, joita hoidettiin suun kautta otetuilla kortikoideilla 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista

Potilasnumero: 6

Hoito: Jokainen osallistuja saa yhden hoidon rAAV2.REP1-vektorilla (0,1 ml, joka sisältää 1011 AAV2-genomipartikkelia), joka annetaan subretinaalisella injektiolla vitrektomialeikkauksen aikana. Plaseboa ei käytetä. Valintaharhan minimoimiseksi molemmat silmät satunnaistetaan joko hoitoon tai kontrolliin.

Tärkeimmät kriteerit: Ensisijainen päätetapahtuma: Muutos lähtötasosta parhaassa korjatussa näöntarkkuudessa hoidetussa silmässä verrattuna hoitamattomaan kontrollisilmään 24 kuukauden ajan vektorin annon jälkeen. Toissijaiset päätetapahtumat: vektoriin liittyvien haittavaikutusten puuttuminen 24 kuukauden kuluttua vektorin annosta. Parantuneen verkkokalvon anatomian ja/tai visuaalisen toiminnan osoittaminen, paitsi paras korjattu näöntarkkuus hoidetussa silmässä verrattuna käsittelemättömään kontrollisilmään 24 kuukautta vektorin antamisen jälkeen.

Tilastolliset menetelmät:

Yhteenvetotilastot esitetään molemmista silmistä (Treated Eye vs Control Eye -ryhmät). Virallista tilastollista vertailua ei suoriteta (p-arvoa ei lasketa). Kategoristen/binääritietojen osalta kunkin luokan potilaiden lukumäärä ja osuus esitetään sen 95 %:n luottamusvälillä (CI). Jatkuvien tietojen osalta esitetään keskiarvo (ja sen 95 % CI) ja keskihajonta (SD).

Ensisijainen tulosmitta on niiden potilaiden osuus, joiden suhteellinen muutos lähtötasosta on > 5 ETDRS-kirjaimissa (käsitelty vs. hoitamaton silmä, muutos BL:stä). Joka ajankohtana ETDRS-kirjaimien muutos perusviivasta lasketaan jokaiselle silmälle. Keskimääräinen muutos perustasosta ETDRS-kirjaimin esitetään sekä hoidetulle silmälle että kontrollisilmäryhmille.

Jokaisella aikapisteellä lasketaan muutos perusviivasta ja prosentuaalinen muutos perusviivasta autofluoresenssin alueella kullekin silmälle ja niiden keskiarvo esitetään sekä hoidetulle silmälle että kontrollisilmäryhmille.

Mitä tulee mikroperimetriaan, kullakin aikapisteellä lasketaan kunkin silmän keskimääräisen herkkyyden muutos lähtötasosta. Keskimääräinen muutos lähtötasosta keskimääräisessä herkkyydessä esitetään sekä hoidetulle silmälle että kontrollisilmäryhmille.

Haitalliset tapahtumat luetellaan. Muita tutkijan sponsoroimia tutkimuksia odotetaan suoritettavan samanlaisella protokollalla samalle indikaatiolle ja samalla interventiolla. Tutkijan sponsoroimista tutkimuksista suunnitellaan meta-analyysiä. Erillinen tilastollinen analyysisuunnitelma, jossa kuvataan meta-analyysin yksityiskohdat, laaditaan.

Aikataulu:

Suunniteltu koeaika: 24 kuukautta Seurannan kesto: 36 kuukautta

Kokeen päättyminen on päivämäärä, jolloin viimeinen hoidettu potilas suorittaa suunnitellun lähikäynnin testit.