THOR - Tübingen Choroideremia Gentherapie Trial (THOR)

Studienaam: THOR - Tübingen Choroideremie-gentherapie-onderzoek open-label Fase 2 klinisch onderzoek met een adeno-geassocieerde virale vector (AAV2) die codeert voor Rab-escort-eiwit 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indicatie: volwassen mannen met een klinisch fenotype van choroideremie en een bevestigde moleculaire diagnose van een nulmutatie in het gen dat codeert voor REP1

Doel van het onderzoek: het beoordelen van de anatomische en functionele resultaten, evenals de veiligheid van een enkele subretinale injectie van rAAV2.REP1 bij proefpersonen met genetisch bevestigde choroideremie gedurende maximaal 24 maanden.

Primair eindpunt: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de best gecorrigeerde gezichtsscherpte in het behandelde oog, in vergelijking met het onbehandelde controleoog

Onderzoeksopzet: Open label monocenter studie

Studiepopulatie: 6 mannelijke volwassenen getroffen door choroideremia

Inclusiecriteria

1. Deelnemer is bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.
2. Man van 18 jaar of ouder.
3. Genetisch bevestigde diagnose van choroideremia. Patiënten zonder een bevestigde mutatie in het CHM-gen, maar die het klinische fenotype hebben dat typerend is voor choroideremia, kunnen alleen worden ingeschreven als ze aan alle volgende drie criteria voldoen: (i) familiegeschiedenis consistent met X-gebonden overerving, (ii) afwezig REP1-eiwit op Western-blot van een bloedmonster en (iii) normaal RPE65-gen bij sequencing.
4. Actieve ziekte klinisch zichtbaar in het maculagebied
5. Best gecorrigeerde gezichtsscherpte gelijk aan of slechter dan 6/9 (20/32; decimaal 0,63; LogMAR 0,2) maar beter dan of gelijk aan 6/60 (20/200; decimaal 0,1; LogMAR 1,0) in het onderzoeksoog.

Uitsluitingscriteria

1. Vrouwelijke deelnemers en kinderen (jonger dan 18 jaar)
2. Deelnemers met een voorgeschiedenis van amblyopie in het onderzoeksoog
3. Mannen die niet bereid zijn om barrière-anticonceptiemethoden te gebruiken, indien relevant
4. Afwezigheid van meetbare visuele functie in het andere oog of andere oculaire morbiditeit die het gebruik van het andere oog als langetermijncontrole zou kunnen verwarren.
5. Elke andere significante oculaire en niet-oculaire ziekte/aandoening of operatie aan het netvlies die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemers in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die de resultaten van het onderzoek of het vermogen van de deelnemer kan beïnvloeden om deel te nemen aan de studie. Dit omvat het niet gebruiken of een contra-indicatie hebben voor oraal prednisolon, zoals een voorgeschiedenis van maagzweren of significante bijwerkingen.
6. Deelnemers die in de afgelopen 12 weken hebben deelgenomen aan een ander onderzoek waarbij een onderzoeksproduct betrokken was, of die op enig moment voorafgaand aan dit onderzoek gen- of cellulaire therapie hebben ondergaan.
7. Patiënten met amblyopische ogen moeten in het algemeen worden uitgesloten, aangezien de evaluatie van het primaire eindpunt veronderstelt dat beide ogen kunnen worden gefixeerd.
8. Voorafgaande intraoculaire chirurgie binnen zes maanden
9. Intolerantie voor lokale anesthesie en/of contra-indicatie voor IVT-chirurgie (bloedarmoede Hb<8g/dl, ernstige hart- en vaatziekten, ernstige coagulopathie, etc.)
10. Hoge koorts of ziekte met hoge koorts, patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten/andere systemische ziekten die oculaire manifestaties kunnen hebben (bijv. sarcoïdose) of neurodegeneratieve aandoeningen (bijv. multiple sclerose, neuromyelitis optica, de ziekte van Parkinson)
11. Patiënten die lijden aan andere genetische mutaties die leiden tot pathologische aandoeningen van het netvlies
12. Patiënten behandeld met orale corticoïden binnen 14 dagen voorafgaand aan opname bij de start van het onderzoek

Patiëntnummer: 6

Behandeling: Elke deelnemer krijgt een enkele behandeling van de rAAV2.REP1-vector (0,1 ml met 1011 AAV2-genoomdeeltjes) toegediend via subretinale injectie tijdens een vitrectomie-operatie. Er zal geen placebo worden gebruikt. Om selectiebias te minimaliseren worden beide ogen gerandomiseerd voor behandeling of controle.

Belangrijkste criteria: Primair eindpunt: verandering ten opzichte van baseline in best gecorrigeerde gezichtsscherpte in behandeld oog, vergeleken met onbehandeld controleoog tot 24 maanden na vectortoediening. Secundaire eindpunten: Afwezigheid van vectorgerelateerde bijwerkingen 24 maanden na vectortoediening. Aantoning van verbeterde retinale anatomie en/of visuele functie anders dan de best gecorrigeerde gezichtsscherpte in het behandelde oog in vergelijking met het onbehandelde controleoog 24 maanden na vectortoediening.

Statistische methoden:

Samenvattende statistieken worden gepresenteerd voor beide ogen (groepen behandeld oog versus controleoog). Er wordt geen formele statistische vergelijking uitgevoerd (er wordt geen p-waarde berekend). Voor categorische/binaire gegevens wordt het aantal en de proportie patiënten in elke categorie weergegeven met het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI). Voor continue gegevens worden het gemiddelde (en het bijbehorende 95%-BI) en de standaarddeviatie (SD) weergegeven.

De primaire uitkomstmaat is het percentage patiënten met een relatieve verandering ten opzichte van baseline van > 5 in ETDRS-letters (behandeld vs. onbehandeld oog, verandering van BL). Op elk tijdstip wordt de verandering ten opzichte van de basislijn in ETDRS-letters voor elk oog berekend. De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in ETDRS-letters wordt weergegeven voor zowel het behandelde oog als de controleooggroepen.

Op elk tijdstip wordt de verandering ten opzichte van de basislijn en de procentuele verandering ten opzichte van de basislijn in het gebied van autofluorescentie berekend voor elk oog en hun gemiddelde wordt gepresenteerd voor zowel het behandelde oog als de controleooggroepen.

Met betrekking tot microperimetrie wordt op elk tijdstip de verandering ten opzichte van de basislijn in gemiddelde gevoeligheid voor elk oog berekend. De gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gemiddelde gevoeligheid wordt weergegeven voor zowel het behandelde oog als de controleooggroepen.

Bijwerkingen worden vermeld. Andere door onderzoekers gesponsorde onderzoeken zullen naar verwachting worden uitgevoerd met een vergelijkbaar protocol voor dezelfde indicatie en met dezelfde interventie. Een meta-analyse van de door onderzoekers gesponsorde studies is gepland. Er zal een apart statistisch analyseplan worden ontwikkeld waarin de details van de meta-analyse worden beschreven.

Rooster:

Geplande proefperiode: 24 maanden Follow-upduur: 36 maanden

Het einde van de studie is de datum waarop de laatste behandelde patiënt de tests van hun geplande close-outbezoek voltooit.