THOR - Ensayo de terapia génica de coroideremia de Tübingen (THOR)

Nombre del estudio: THOR - Ensayo clínico abierto de fase 2 de ensayo de terapia génica de Tübingen Choroideremia que utiliza un vector viral adenoasociado (AAV2) que codifica la proteína Rab-escort 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indicación: Varones adultos con un fenotipo clínico de coroideremia y un diagnóstico molecular confirmado de una mutación nula en el gen que codifica REP1

Objetivo del estudio: Evaluar los resultados anatómicos y funcionales, así como la seguridad de una única inyección subretiniana de rAAV2.REP1 en sujetos con coroideremia confirmada genéticamente hasta por 24 meses.

Criterio de valoración principal: Cambio desde el inicio en la mejor agudeza visual corregida en el ojo tratado, en comparación con el ojo de control no tratado

Diseño del estudio: estudio monocéntrico de etiqueta abierta

Población de estudio: 6 adultos varones afectados de coroideremia

Criterios de inclusión

1. El participante está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.
2. Varón de 18 años o más.
3. Diagnóstico de coroideremia confirmado genéticamente. Los pacientes sin una mutación confirmada en el gen CHM, pero que tienen el fenotipo clínico típico de la coroideremia, solo pueden inscribirse si cumplen los tres criterios siguientes: (i) antecedentes familiares compatibles con la herencia ligada al cromosoma X, (ii) proteína REP1 ausente en Western blot de una muestra de sangre y (iii) gen RPE65 normal en la secuenciación.
4. Enfermedad activa visible clínicamente dentro de la región de la mácula
5. Agudeza visual mejor corregida igual o inferior a 6/9 (20/32; decimal 0,63; LogMAR 0,2) pero superior o igual a 6/60 (20/200; decimal 0,1; LogMAR 1,0) en el ojo del estudio.

Criterio de exclusión

1. Participantes mujeres y niños (menores de 18 años)
2. Participantes con antecedentes de ambliopía en el ojo del estudio
3. Hombres que no desean usar métodos anticonceptivos de barrera, si corresponde
4. Ausencia de función visual cuantificable en el otro ojo u otra morbilidad ocular que podría confundir el uso del otro ojo como control a largo plazo.
5. Cualquier otra enfermedad/trastorno ocular y no ocular significativo o cirugía de la retina que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo a los participantes debido a la participación en el estudio, o pueda influir en los resultados del estudio o en la capacidad del participante. para participar en el estudio. Esto incluiría no tomar o tener una contraindicación para la prednisolona oral, como antecedentes de úlcera gástrica o efectos secundarios significativos.
6. Participantes que hayan participado en otro estudio de investigación que involucre un producto en investigación en las últimas 12 semanas, o que hayan recibido terapia génica o celular en cualquier momento antes de este estudio.
7. Los pacientes con ojos ambliópicos deben ser excluidos en general, ya que la evaluación del punto final primario presupone la capacidad de fijar ambos ojos.
8. Cirugía intraocular previa dentro de los seis meses.
9. Intolerancia a la anestesia local y/o contraindicación a la cirugía IVT (anemia Hb<8g/dl, enfermedad cardiovascular severa, coagulopatía severa, etc.)
10. Fiebre alta o fiebre alta, pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes/otras enfermedades sistémicas que pueden tener manifestaciones oculares (p. sarcoidosis) o enfermedades neurodegenerativas (p. esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, enfermedad de Parkinson)
11. Pacientes que sufren otras mutaciones genéticas que conducen a condiciones patológicas de la retina.
12. Pacientes tratados con corticoides orales dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el ingreso al estudio

Número de paciente: 6

Tratamiento: cada participante recibirá un tratamiento único del vector rAAV2.REP1 (0,1 ml que contiene 1011 partículas del genoma AAV2) administrado mediante inyección subretiniana durante una operación de vitrectomía. No se utilizará ningún placebo. Para minimizar el sesgo de selección, ambos ojos se asignan aleatoriamente al tratamiento o al control.

Criterios principales: Criterio de valoración principal: cambio desde el inicio en la agudeza visual mejor corregida en el ojo tratado, en comparación con el ojo de control no tratado hasta 24 meses después de la administración del vector Criterios de valoración secundarios: ausencia de reacciones adversas relacionadas con el vector 24 meses después de la administración del vector. Demostración de una mejor anatomía retiniana y/o función visual distinta de la mejor agudeza visual corregida en el ojo tratado en comparación con el ojo de control no tratado 24 meses después de la administración del vector.

Métodos de estadística:

Se presentarán estadísticas resumidas para ambos ojos (grupos de ojos tratados versus ojos de control). No se realizará ninguna comparación estadística formal (no se calculará ningún valor p). Para datos categóricos/binarios, el número y la proporción de pacientes en cada categoría se presentarán con su intervalo de confianza (IC) del 95 %. Para datos continuos, se presentará la media (y su IC del 95 %) y la desviación estándar (DE).

La medida de resultado primaria será la proporción de pacientes con un cambio relativo desde el inicio de > 5 en letras ETDRS (ojo tratado versus no tratado, cambio de BL). En cada punto de tiempo, se calculará para cada ojo el cambio desde la línea de base en letras ETDRS. El cambio medio desde el inicio en letras ETDRS se presentará tanto para el ojo tratado como para los grupos de ojos de control.

En cada punto de tiempo, el cambio desde el valor inicial y el cambio porcentual desde el valor inicial en el área de autofluorescencia se calcularán para cada ojo y su media se presentará tanto para el ojo tratado como para los grupos de ojos de control.

Con respecto a la microperimetría, en cada punto de tiempo, se calculará para cada ojo el cambio desde la línea de base en la sensibilidad media. El cambio medio desde el inicio en la sensibilidad media se presentará tanto para el ojo tratado como para los grupos de ojos de control.

Se enumerarán los eventos adversos. Se espera que otros estudios patrocinados por investigadores se realicen con un protocolo similar para la misma indicación y con la misma intervención. Está previsto realizar un metanálisis de los estudios patrocinados por investigadores. Se desarrollará un plan de análisis estadístico separado que describa los detalles del metanálisis.

Calendario:

Período de prueba planificado: 24 meses Duración del seguimiento: 36 meses

El final del ensayo es la fecha en la que el último paciente tratado completa las pruebas de su visita de cierre planificada.