THOR - Tübingen Choroideremia-genterapiforsøg (THOR)

Studienavn: THOR - Tübingen Choroideremia genterapi forsøg åbent fase 2 klinisk forsøg med en adeno-associeret viral vektor (AAV2), der koder for Rab-escort protein 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indikation: Voksne mænd med en klinisk fænotype af choroideremia og en bekræftet molekylær diagnose af en nulmutation i genet, der koder for REP1

Formålet med undersøgelsen: At vurdere de anatomiske og funktionelle resultater, samt sikkerheden ved en enkelt subretinal injektion af rAAV2.REP1 hos forsøgspersoner med genetisk bekræftet choroideremia i op til 24 måneder.

Primært endepunkt: Ændring fra baseline i bedst korrigeret synsstyrke i behandlet øje sammenlignet med ubehandlet kontroløje

Studiedesign: Open label monocenter undersøgelse

Undersøgelsespopulation: 6 mandlige voksne ramt af choroideremia

Inklusionskriterier

1. Deltageren er villig og i stand til at give informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.
2. Mand på 18 år eller derover.
3. Genetisk bekræftet diagnose af choroideremia. Patienter uden en bekræftet mutation i CHM-genet, men som har den kliniske fænotype, der er typisk for choroideremia, kan kun tilmeldes, hvis de opfylder alle følgende tre kriterier: (i) familiehistorie i overensstemmelse med X-bundet arv, (ii) fraværende REP1-protein på Western blot af en blodprøve og (iii) normalt RPE65-gen ved sekventering.
4. Aktiv sygdom synlig klinisk inden for macula-regionen
5. Bedst korrigeret synsstyrke lig med eller dårligere end 6/9 (20/32; Decimal 0,63; LogMAR 0,2), men bedre end eller lig med 6/60 (20/200; Decimal 0,1; LogMAR 1,0) i undersøgelsesøjet.

Eksklusionskriterier

1. Kvinde- og børnedeltagere (under 18 år)
2. Deltagere med en historie med amblyopi i undersøgelsens øje
3. Mænd, der ikke er villige til at bruge barrierepræventionsmetoder, hvis det er relevant
4. Fravær af kvantificerbar synsfunktion i det andet øje eller anden okulær sygelighed, som kan forvirre brugen af ​​det andet øje som en langsigtet kontrol.
5. Enhver anden væsentlig okulær og ikke-okulær sygdom/lidelse eller nethindekirurgi, som efter investigatorens mening enten kan bringe deltagerne i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller kan påvirke undersøgelsens resultater eller deltagerens evner at deltage i undersøgelsen. Dette vil omfatte ikke at tage eller have en kontraindikation til oral prednisolon, såsom en historie med mavesår eller betydelige bivirkninger.
6. Deltagere, der har deltaget i en anden forskningsundersøgelse, der involverer et forsøgsprodukt inden for de seneste 12 uger, eller som har haft gen- eller cellulær terapi på et hvilket som helst tidspunkt forud for denne undersøgelse.
7. Patienter med amblyopiske øjne bør generelt udelukkes, da evalueringen af ​​det primære endepunkt forudsætter evnen til at fiksere begge øjne
8. Forudgående intraokulær operation inden for seks måneder
9. Intolerance over for lokalbedøvelse og/eller kontraindikation til IVT-kirurgi (anæmi Hb<8g/dl, svær hjerte-kar-sygdom, svær koagulopati osv.)
10. Høj feber eller høj feber sygdom, patienter med en historie med autoimmune tilstande/andre systemiske sygdomme, der kan have øjenmanifestationer (f. sarkoidose) eller neurodegenerative tilstande (f.eks. multipel sklerose, neuromyelitis optica, Parkinsons sygdom)
11. Patienter, der lider af andre genetiske mutationer, der fører til patologiske retinale tilstande
12. Patienter behandlet med orale kortikoider inden for 14 dage før inklusion ved studiestart

Patientnummer: 6

Behandling: Hver deltager vil modtage en enkelt behandling af rAAV2.REP1-vektoren (0,1 ml indeholdende 1011 AAV2-genompartikler) administreret ved subretinal injektion under en vitrektomioperation. Der vil ikke blive brugt placebo. For at minimere selektionsbias er begge øjne randomiseret til enten behandling eller kontrol.

Hovedkriterier: Primært endepunkt: Ændring fra baseline i bedst korrigeret synsstyrke i behandlet øje sammenlignet med ubehandlet kontroløje op til 24 måneder efter vektoradministration Sekundære endepunkter: Fravær af vektorrelaterede bivirkninger 24 måneder efter vektoradministration. Demonstration af forbedret retinal anatomi og/eller synsfunktion ud over bedst korrigeret synsstyrke i behandlet øje sammenlignet med det ubehandlede kontroløje 24 måneder efter vektoradministration.

Statistiske metoder:

Sammenfattende statistik vil blive præsenteret for begge øjne (grupperne behandlet øje versus kontroløje). Der vil ikke blive udført nogen formel statistisk sammenligning (ingen p-værdi vil blive beregnet). For kategoriske/binære data vil antallet og andelen af ​​patienter i hver kategori blive præsenteret med dets 95 % konfidensinterval (CI). For kontinuerlige data vil middelværdi (og dets 95 % CI) og standardafvigelse (SD) blive præsenteret.

Det primære resultatmål vil være andelen af ​​patienter med en relativ ændring fra baseline på > 5 i ETDRS-bogstaver (behandlet vs. ubehandlet øje, ændring fra BL). På hvert tidspunkt vil ændringen fra baseline i ETDRS-bogstaver blive beregnet for hvert øje. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i ETDRS-bogstaver vil blive præsenteret for både det behandlede øje og kontroløjengruppen.

På hvert tidspunkt vil ændringen fra baseline og den procentvise ændring fra baseline i området med autofluorescens blive beregnet for hvert øje, og deres middelværdi vil blive præsenteret for både det behandlede øje og kontroløjengrupperne.

Med hensyn til mikroperimetri vil ændringen fra baseline i gennemsnitlig følsomhed på hvert tidspunkt blive beregnet for hvert øje. Den gennemsnitlige ændring fra baseline i gennemsnitlig sensitivitet vil blive præsenteret for både det behandlede øje og kontroløjengruppen.

Uønskede hændelser vil blive opført. Andre investigator-sponsorerede undersøgelser forventes at blive kørt med en lignende protokol for samme indikation og med samme intervention. En meta-analyse af Investigator Sponsored undersøgelser er planlagt. En separat statistisk analyseplan, der beskriver detaljerne i meta-analysen, vil blive udviklet.

Tidsplan:

Planlagt prøveperiode: 24 måneder Opfølgningsvarighed: 36 måneder

Afslutningen af ​​forsøget er den dato, hvor den sidst behandlede patient afslutter testene af deres planlagte lukkebesøg.