THOR - Prova di terapia genica della coroideremia di Tubinga (THOR)

Nome dello studio: THOR - Tübingen Choroideremia studio di terapia genica studio clinico di Fase 2 in aperto utilizzando un vettore virale adeno-associato (AAV2) che codifica per la proteina Rab-escort 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indicazione: maschi adulti con fenotipo clinico di coroideremia e diagnosi molecolare confermata di mutazione nulla nel gene che codifica REP1

Scopo dello studio: valutare i risultati anatomici e funzionali, nonché la sicurezza di una singola iniezione sottoretinica di rAAV2.REP1 in soggetti con coroideremia geneticamente confermata fino a 24 mesi.

Endpoint primario: variazione rispetto al basale dell'acuità visiva migliore corretta nell'occhio trattato, rispetto all'occhio di controllo non trattato

Disegno dello studio: studio monocentrico in aperto

Popolazione in studio: 6 maschi adulti affetti da coroideremia

Criterio di inclusione

1. - Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.
2. Maschio di età pari o superiore a 18 anni.
3. Diagnosi geneticamente confermata di coroideremia. I pazienti senza una mutazione confermata nel gene CHM, ma che hanno il fenotipo clinico tipico della coroideremia possono essere arruolati solo se soddisfano tutti e tre i seguenti criteri: (i) storia familiare coerente con ereditarietà legata all'X, (ii) proteina REP1 assente su Western blot di un campione di sangue e, (iii) normale gene RPE65 sul sequenziamento.
4. Malattia attiva visibile clinicamente all'interno della regione della macula
5. Acuità visiva con migliore correzione uguale o peggiore di 6/9 (20/32; Decimal 0.63; LogMAR 0.2) ma migliore o uguale a 6/60 (20/200; Decimal 0.1; LogMAR 1.0) nell'occhio dello studio.

Criteri di esclusione

1. Partecipanti donne e bambini (sotto i 18 anni)
2. Partecipanti con una storia di ambliopia nell'occhio dello studio
3. Uomini non disposti a utilizzare metodi contraccettivi di barriera, se pertinenti
4. Assenza di funzione visiva quantificabile nell'altro occhio o altra morbilità oculare che potrebbe confondere l'uso dell'altro occhio come controllo a lungo termine.
5. Qualsiasi altra malattia/disturbo oculare e non oculare significativo o chirurgia retinica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio i partecipanti a causa della partecipazione allo studio, o possa influenzare i risultati dello studio o la capacità del partecipante per partecipare allo studio. Ciò includerebbe la mancata assunzione o la presenza di una controindicazione al prednisolone orale, come una storia di ulcera gastrica o effetti collaterali significativi.
6. - Partecipanti che hanno partecipato a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale nelle ultime 12 settimane o che hanno ricevuto una terapia genica o cellulare in qualsiasi momento prima di questo studio.
7. I pazienti con occhi ambliopici dovrebbero essere esclusi in generale, poiché la valutazione dell'endpoint primario presuppone la capacità di fissare entrambi gli occhi
8. Precedente intervento chirurgico intraoculare entro sei mesi
9. Intolleranza all'anestesia locale e/o controindicazione alla chirurgia IVT (anemia Hb<8g/dl, grave malattia cardiovascolare, grave coagulopatia, ecc.)
10. Febbre alta o febbre alta, pazienti con anamnesi di condizioni autoimmuni/altre malattie sistemiche che possono avere manifestazioni oculari (ad es. sarcoidosi) o condizioni neurodegenerative (ad es. sclerosi multipla, neuromielite ottica, morbo di Parkinson)
11. Pazienti affetti da altre mutazioni genetiche che portano a condizioni retiniche patologiche
12. Pazienti trattati con corticoidi orali entro 14 giorni prima dell'inclusione all'ingresso nello studio

Numero paziente: 6

Trattamento: ogni partecipante riceverà un singolo trattamento del vettore rAAV2.REP1 (0,1 ml contenente 1011 particelle del genoma AAV2) somministrato mediante iniezione sottoretinica durante un'operazione di vitrectomia. Non verrà utilizzato alcun placebo. Per ridurre al minimo il bias di selezione, entrambi gli occhi vengono randomizzati al trattamento o al controllo.

Criteri principali: Endpoint primario: variazione rispetto al basale dell'acuità visiva meglio corretta nell'occhio trattato, rispetto all'occhio di controllo non trattato fino a 24 mesi dopo la somministrazione del vettore Endpoint secondari: assenza di reazioni avverse correlate al vettore 24 mesi dopo la somministrazione del vettore. Dimostrazione di una migliore anatomia retinica e/o funzione visiva diversa dalla migliore acuità visiva corretta nell'occhio trattato rispetto all'occhio di controllo non trattato 24 mesi dopo la somministrazione del vettore.

Metodi statistici:

Verranno presentate statistiche riassuntive per entrambi gli occhi (gruppi di occhi trattati rispetto a gruppi di occhi di controllo). Non verrà eseguito alcun confronto statistico formale (non verrà calcolato alcun valore p). Per i dati categorici/binari, il numero e la proporzione di pazienti in ciascuna categoria saranno presentati con il relativo intervallo di confidenza (CI) al 95%. Per i dati continui, verranno presentate la media (e il relativo IC al 95%) e la deviazione standard (SD).

La misura dell'esito primario sarà la percentuale di pazienti con una variazione relativa rispetto al basale di > 5 nelle lettere ETDRS (occhio trattato rispetto a occhio non trattato, variazione rispetto a BL). Ad ogni punto temporale, verrà calcolata la variazione rispetto al basale in lettere ETDRS per ciascun occhio. La variazione media rispetto al basale nelle lettere ETDRS sarà presentata sia per l'occhio trattato che per i gruppi di occhi di controllo.

Ad ogni punto temporale, la variazione rispetto al basale e la variazione percentuale rispetto al basale nell'area di autofluorescenza saranno calcolate per ciascun occhio e la loro media sarà presentata sia per l'occhio trattato che per i gruppi di occhi di controllo.

Per quanto riguarda la microperimetria, in ogni punto temporale, verrà calcolata la variazione rispetto al basale della sensibilità media per ciascun occhio. Verrà presentata la variazione media rispetto al basale della sensibilità media sia per l'occhio trattato che per i gruppi di occhi di controllo.

Verranno elencati gli eventi avversi. Altri studi sponsorizzati dallo sperimentatore dovrebbero essere eseguiti con un protocollo simile per la stessa indicazione e con lo stesso intervento. È prevista una meta-analisi sugli studi sponsorizzati dallo sperimentatore. Verrà sviluppato un piano di analisi statistica separato che descrive i dettagli della meta-analisi.

Orario:

Periodo di prova pianificato: 24 mesi Durata del follow-up: 36 mesi

La fine della prova è la data in cui l'ultimo paziente trattato completa i test della visita di chiusura programmata.