THOR - Tübinger Choroiderämie-Gentherapie-Studie (THOR)

Name der Studie: THOR - Tübingen Choroideremia Gen Therapy Trial Open Label Phase 2 klinische Studie mit einem Adeno-assoziierten viralen Vektor (AAV2), der für das Rab-Escort-Protein 1 (REP1) kodiert

Phase: Phase II

Indikation: Erwachsene Männer mit einem klinischen Phänotyp der Choroiderämie und einer bestätigten molekularen Diagnose einer Null-Mutation im REP1-kodierenden Gen

Ziel der Studie: Bewertung der anatomischen und funktionellen Ergebnisse sowie der Sicherheit einer einzelnen subretinalen Injektion von rAAV2.REP1 bei Patienten mit genetisch bestätigter Choroiderämie für bis zu 24 Monate.

Primärer Endpunkt: Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe im behandelten Auge gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zum unbehandelten Kontrollauge

Studiendesign: Monozentrische Open-Label-Studie

Studienpopulation: 6 männliche Erwachsene mit Choroiderämie

Einschlusskriterien

1. Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben.
2. Männlich ab 18 Jahren.
3. Genetisch gesicherte Diagnose einer Choroiderämie. Patienten ohne bestätigte Mutation im CHM-Gen, die aber den für Choroiderämie typischen klinischen Phänotyp aufweisen, können nur aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden drei Kriterien erfüllen: (i) Familienanamnese im Einklang mit X-chromosomaler Vererbung, (ii) fehlendes REP1-Protein im Western Blot einer Blutprobe und (iii) normales RPE65-Gen bei der Sequenzierung.
4. Klinisch sichtbare aktive Erkrankung innerhalb der Makularegion
5. Bestkorrigierte Sehschärfe gleich oder schlechter als 6/9 (20/32; Dezimal 0,63; LogMAR 0,2), aber besser als oder gleich 6/60 (20/200; Dezimal 0,1; LogMAR 1,0) im Studienauge.

Ausschlusskriterien

1. Teilnehmerinnen und Kinder (unter 18 Jahren)
2. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Amblyopie im Studienauge
3. Männer, die nicht bereit sind, gegebenenfalls Barriereverhütungsmethoden anzuwenden
4. Fehlen einer quantifizierbaren Sehfunktion im anderen Auge oder andere okulare Morbidität, die die Verwendung des anderen Auges als Langzeitkontrolle beeinträchtigen könnten.
5. Jede andere signifikante okulare und nicht-okulare Erkrankung/Störung oder Netzhautoperation, die nach Meinung des Prüfarztes entweder die Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinflussen kann an der Studie teilzunehmen. Dazu gehört, dass Prednisolon nicht eingenommen wird oder keine Kontraindikation für orales Prednisolon vorliegt, wie z. B. Magengeschwüre in der Vorgeschichte oder erhebliche Nebenwirkungen.
6. Teilnehmer, die in den letzten 12 Wochen an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfprodukt teilgenommen haben oder zu irgendeinem Zeitpunkt vor dieser Studie eine Gen- oder Zelltherapie erhalten haben.
7. Patienten mit amblyopischen Augen sollten generell ausgeschlossen werden, da die Bewertung des primären Endpunkts die Fähigkeit zur Fixierung beider Augen voraussetzt
8. Vorherige intraokulare Operation innerhalb von sechs Monaten
9. Unverträglichkeit einer Lokalanästhesie und/oder Kontraindikation für eine IVT-Operation (Anämie Hb<8g/dl, schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, schwere Gerinnungsstörungen etc.)
10. Hohes Fieber oder Hochfiebererkrankung, Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen/anderen systemischen Erkrankungen, die okulare Manifestationen haben können (z. Sarkoidose) oder neurodegenerative Erkrankungen (z. Multiple Sklerose, Neuromyelitis optica, Parkinson-Krankheit)
11. Patienten, die an anderen genetischen Mutationen leiden, die zu pathologischen Netzhauterkrankungen führen
12. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss mit oralen Kortikoiden behandelt wurden

Patientennummer: 6

Behandlung: Jeder Teilnehmer erhält eine einzelne Behandlung des rAAV2.REP1-Vektors (0,1 ml mit 1011 AAV2-Genompartikeln), die während einer Vitrektomie-Operation durch subretinale Injektion verabreicht wird. Es wird kein Placebo verwendet. Um die Auswahlverzerrung zu minimieren, werden beide Augen randomisiert entweder der Behandlung oder der Kontrolle zugeteilt.

Hauptkriterien: Primärer Endpunkt: Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe im behandelten Auge gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zum unbehandelten Kontrollauge bis zu 24 Monate nach der Vektorverabreichung. Sekundäre Endpunkte: Fehlen von vektorbedingten Nebenwirkungen 24 Monate nach der Vektorverabreichung. Nachweis einer verbesserten Netzhautanatomie und/oder Sehfunktion mit Ausnahme der besten korrigierten Sehschärfe im behandelten Auge im Vergleich zum unbehandelten Kontrollauge 24 Monate nach der Vektorverabreichung.

Statistische Methoden:

Zusammenfassende Statistiken werden für beide Augen präsentiert (Gruppen behandeltes Auge versus Kontrollauge). Es wird kein formaler statistischer Vergleich durchgeführt (es wird kein p-Wert berechnet). Für kategoriale/binäre Daten werden die Anzahl und der Anteil der Patienten in jeder Kategorie mit ihrem 95 % Konfidenzintervall (CI) dargestellt. Bei kontinuierlichen Daten werden der Mittelwert (und sein 95 %-KI) und die Standardabweichung (SD) dargestellt.

Das primäre Ergebnismaß ist der Anteil der Patienten mit einer relativen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von > 5 in ETDRS-Buchstaben (behandeltes vs. unbehandeltes Auge, Veränderung gegenüber BL). Zu jedem Zeitpunkt wird die Änderung von der Grundlinie in ETDRS-Buchstaben für jedes Auge berechnet. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in ETDRS-Buchstaben wird sowohl für die behandelte Augen- als auch für die Kontrollaugengruppe angegeben.

Zu jedem Zeitpunkt werden die Änderung von der Grundlinie und die prozentuale Änderung von der Grundlinie im Bereich der Autofluoreszenz für jedes Auge berechnet und ihr Mittelwert wird sowohl für das behandelte Auge als auch für die Kontrollaugengruppen dargestellt.

In Bezug auf die Mikroperimetrie wird zu jedem Zeitpunkt die Änderung der mittleren Empfindlichkeit gegenüber der Grundlinie für jedes Auge berechnet. Die mittlere Änderung der mittleren Empfindlichkeit gegenüber dem Ausgangswert wird sowohl für das behandelte Auge als auch für die Kontrollaugengruppe dargestellt.

Unerwünschte Ereignisse werden aufgelistet. Es wird erwartet, dass andere Prüfarzt-gesponserte Studien mit einem ähnlichen Protokoll für dieselbe Indikation und mit derselben Intervention durchgeführt werden. Eine Metaanalyse zu den Investigator Sponsored Studies ist geplant. Es wird ein separater statistischer Analyseplan entwickelt, der die Einzelheiten der Metaanalyse beschreibt.

Zeitplan:

Geplanter Probezeitraum: 24 Monate Nachbeobachtungsdauer: 36 Monate

Das Ende der Studie ist das Datum, an dem der letzte behandelte Patient die Tests seines geplanten Abschlussbesuchs abschließt.