THOR - Test genové terapie Tübingen Choroideremia (THOR)

Název studie: THOR – otevřená studie genové terapie Tübingen Choroideremia klinická studie fáze 2 využívající adeno-asociovaný virový vektor (AAV2) kódující Rab-escort protein 1 (REP1)

Fáze: Fáze II

Indikace: Dospělí muži s klinickým fenotypem choroiderémie a potvrzenou molekulární diagnózou nulové mutace v genu kódujícím REP1

Cíl studie: Zhodnotit anatomické a funkční výsledky a také bezpečnost jednorázové subretinální injekce rAAV2.REP1 u jedinců s geneticky potvrzenou choroiderémií po dobu až 24 měsíců.

Primární cílový bod: Změna od výchozí hodnoty nejlépe korigované zrakové ostrosti u léčeného oka ve srovnání s neléčeným kontrolním okem

Design studie: Otevřená monocentrická studie

Studijní populace: 6 dospělých mužů postižených choroiderémií

Kritéria pro zařazení

1. Účastník je ochoten a schopen dát informovaný souhlas s účastí ve studii.
2. Muž ve věku 18 let nebo starší.
3. Geneticky potvrzená diagnóza choroiderémie. Pacienti bez potvrzené mutace v genu CHM, kteří však mají klinický fenotyp typický pro choroiderémii, mohou být zařazeni pouze v případě, že splňují všechna následující tři kritéria: (i) rodinná anamnéza v souladu s X-vázanou dědičností, (ii) nepřítomnost proteinu REP1 na Western blotu vzorku krve a (iii) normální gen RPE65 při sekvenování.
4. Aktivní onemocnění viditelné klinicky v oblasti makuly
5. Nejlépe korigovaná zraková ostrost rovná nebo horší než 6/9 (20/32; Desetinná 0,63; LogMAR 0,2), ale lepší nebo rovna 6/60 (20/200; Desetinná 0,1; LogMAR 1,0) ve studovaném oku.

Kritéria vyloučení

1. Ženy a děti (do 18 let)
2. Účastníci s anamnézou amblyopie ve studovaném oku
3. Muži neochotní používat bariérové ​​metody antikoncepce, pokud je to relevantní
4. Absence kvantifikovatelné zrakové funkce ve druhém oku nebo jiná oční morbidita, která by mohla zmást použití druhého oka jako dlouhodobé kontroly.
5. Jakékoli jiné závažné oční a neokulární onemocnění/porucha nebo operace sítnice, které podle názoru zkoušejícího mohou účastníky vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo mohou ovlivnit výsledky studie nebo schopnosti účastníka účastnit se studie. To by zahrnovalo neužívání nebo kontraindikaci perorálního prednisolonu, jako je anamnéza žaludečních vředů nebo významné vedlejší účinky.
6. Účastníci, kteří se v posledních 12 týdnech zúčastnili jiné výzkumné studie zahrnující zkoumaný produkt nebo kteří podstoupili genovou nebo buněčnou terapii kdykoli před touto studií.
7. Pacienti s amblyopickýma očima by měli být obecně vyloučeni, protože hodnocení primárního cíle předpokládá schopnost fixovat obě oči
8. Předchozí nitrooční operace do šesti měsíců
9. Nesnášenlivost lokální anestezie a/nebo kontraindikace IVT operace (anémie Hb<8g/dl, těžké kardiovaskulární onemocnění, těžká koagulopatie atd.)
10. Vysoká horečka nebo onemocnění s vysokou horečkou, pacienti s anamnézou autoimunitních stavů/jiných systémových onemocnění, která mohou mít oční projevy (např. sarkoidóza) nebo neurodegenerativní stavy (např. roztroušená skleróza, neuromyelitis optica, Parkinsonova choroba)
11. Pacienti trpící jinými genetickými mutacemi vedoucími k patologickým stavům sítnice
12. Pacienti léčení perorálními kortikoidy během 14 dnů před zařazením do studie

Číslo pacienta: 6

Léčba: Každý účastník obdrží jednu léčbu vektorem rAAV2.REP1 (0,1 ml obsahující 1011 částic genomu AAV2) podanou subretinální injekcí během operace vitrektomie. Nebude použito žádné placebo. Aby se minimalizovalo zkreslení výběru, jsou obě oči randomizovány buď k léčbě, nebo ke kontrole.

Hlavní kritéria: Primární cíl: Změna od výchozí hodnoty nejlépe korigované zrakové ostrosti u léčeného oka ve srovnání s neléčeným kontrolním okem do 24 měsíců po podání vektoru Sekundární cíle: Absence nežádoucích reakcí souvisejících s vektorem 24 měsíců po podání vektoru. Prokázání zlepšené anatomie sítnice a/nebo zrakové funkce jiné než nejlépe korigovaná zraková ostrost u léčeného oka ve srovnání s neléčeným kontrolním okem 24 měsíců po podání vektoru.

Statistické metody:

Souhrnná statistika bude prezentována pro obě oči (skupiny léčených očí versus kontrolních očí). Nebude prováděno žádné formální statistické srovnání (nebude počítána žádná p-hodnota). Pro kategorická/binární data bude počet a podíl pacientů v každé kategorii uveden s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Pro spojitá data bude uveden průměr (a jeho 95% CI) a standardní odchylka (SD).

Primárním měřítkem výsledku bude podíl pacientů s relativní změnou od výchozí hodnoty > 5 v písmenech ETDRS (léčené vs. neléčené oko, změna od BL). V každém časovém bodě bude pro každé oko vypočítána změna od základní linie v písmenech ETDRS. Průměrná změna od výchozí hodnoty písmeny ETDRS bude uvedena jak pro léčené oko, tak pro kontrolní skupinu očí.

V každém časovém bodě bude pro každé oko vypočítána změna od výchozí hodnoty a procentuální změna od výchozí hodnoty v oblasti autofluorescence a jejich průměr bude uveden jak pro léčené oko, tak pro kontrolní skupinu očí.

Pokud jde o mikroperimetrii, v každém časovém bodě bude pro každé oko vypočítána změna střední citlivosti od výchozí hodnoty. Průměrná změna od výchozí hodnoty průměrné citlivosti bude prezentována jak pro léčené oko, tak pro kontrolní skupinu očí.

Nežádoucí události budou uvedeny. Očekává se, že další studie sponzorované zkoušejícím budou probíhat s podobným protokolem pro stejnou indikaci a se stejnou intervencí. Plánuje se metaanalýza studií sponzorovaných zkoušejícím. Bude vypracován samostatný plán statistické analýzy popisující podrobnosti metaanalýzy.

Jízdní řád:

Plánovaná zkušební doba: 24 měsíců Délka sledování: 36 měsíců

Koncem studie je datum, kdy poslední léčený pacient dokončí testy své plánované návštěvy.