THOR – Tübingeni Choroideremia génterápiás próba (THOR)

Vizsgálat neve: THOR – Tübingen Choroideremia génterápiás vizsgálat nyílt jelű, 2. fázisú klinikai vizsgálat, Rab-escort protein 1-et (REP1) kódoló adeno-asszociált vírusvektor (AAV2) alkalmazásával

Fázis: II

Javallat: Felnőtt férfiak, akiknek klinikai fenotípusa choroidirémiája van, és a REP1-et kódoló génben igazolt molekuláris diagnózisa nullmutáció

A vizsgálat célja: A rAAV2.REP1 egyszeri szubretinális injekciójának anatómiai és funkcionális kimenetelének, valamint biztonságosságának felmérése genetikailag igazolt choroidirémiában szenvedő alanyoknál, legfeljebb 24 hónapig.

Elsődleges végpont: A kezelt szem legjobb korrigált látásélességének változása a kiindulási értékhez képest a kezeletlen kontroll szemhez képest

Tanulmánytervezés: Nyílt címkés monocentrum vizsgálat

Vizsgálati populáció: 6 felnőtt férfi, akit choroiderémia érintett

Befogadási kritériumok

1. A résztvevő hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni a vizsgálatban való részvételhez.
2. Férfi 18 éves vagy idősebb.
3. A choroiderémia genetikailag igazolt diagnózisa. A CHM génben megerősített mutációval nem rendelkező, de a choroiderémiára jellemző klinikai fenotípussal rendelkező betegek csak akkor vehetők fel, ha megfelelnek a következő három kritériumnak: (i) a családi anamnézis X-hez kötött öröklődésnek megfelelő, (ii) a REP1 fehérje hiánya vérminta Western-blot-ja és (iii) normál RPE65 gén szekvenálása során.
4. Aktív betegség klinikailag látható a makula régióban
5. A legjobban korrigált látásélesség egyenlő vagy rosszabb, mint 6/9 (20/32; decimális 0,63; logMAR 0,2), de jobb vagy egyenlő, mint 6/60 (20/200; decimális 0,1; LogMAR 1,0) a vizsgált szemen.

Kizárási kritériumok

1. Női és gyermek résztvevők (18 éven aluliak)
2. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében amblyopia szerepel a vizsgált szemen
3. Férfiak, akik nem hajlandók akadálymentes fogamzásgátlási módszereket alkalmazni, ha szükséges
4. Számszerűsíthető vizuális funkció hiánya a társszemben vagy egyéb szembetegség, amely megzavarhatja a másik szem hosszú távú kontrollként való használatát.
5. Bármilyen egyéb jelentős szem- és nem szembetegség/rendellenesség vagy retinaműtét, amely a vizsgáló véleménye szerint vagy veszélyeztetheti a résztvevőket a vizsgálatban való részvétel miatt, vagy befolyásolhatja a vizsgálat eredményeit vagy a résztvevő képességeit. hogy részt vegyen a vizsgálatban. Ez magában foglalja az orális prednizolon szedésének mellőzését vagy annak ellenjavallatát, például gyomorfekély vagy jelentős mellékhatások előfordulását.
6. Azok a résztvevők, akik az elmúlt 12 hétben részt vettek egy másik kutatási készítményt érintő kutatásban, vagy a vizsgálat előtt bármikor gén- vagy sejtterápiában részesültek.
7. Az amblyopás szemű betegeket általában ki kell zárni, mivel az elsődleges végpont értékelése feltételezi mindkét szem rögzítésének képességét.
8. Előző intraokuláris műtét hat hónapon belül
9. A helyi érzéstelenítés intoleranciája és/vagy az IVT műtét ellenjavallata (anémia Hb<8g/dl, súlyos szív- és érrendszeri betegség, súlyos koagulopátia stb.)
10. Magas láz vagy magas lázas betegség, olyan betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun állapotok/más szisztémás megbetegedések szerepelnek, amelyeknek szemészeti megnyilvánulásai lehetnek (pl. szarkoidózis) vagy neurodegeneratív állapotok (pl. sclerosis multiplex, neuromyelitis optica, Parkinson-kór)
11. A retina patológiás állapotához vezető egyéb genetikai mutációkban szenvedő betegek
12. Orális kortikoidokkal kezelt betegek a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül

Betegszám: 6

Kezelés: Minden résztvevő egyszeri kezelést kap az rAAV2.REP1 vektorral (0,1 ml, amely 1011 AAV2 genomrészecskét tartalmaz), amelyet szubretinális injekcióval adnak be a vitrectomiás műtét során. Nem alkalmaznak placebót. A szelekciós torzítás minimalizálása érdekében mindkét szemet randomizálják a kezelésre vagy a kontrollra.

Főbb kritériumok: Elsődleges végpont: A kezelt szem legjobb korrigált látásélessége a kiindulási értékhez képest, a kezeletlen kontroll szemhez képest 24 hónappal a vektor beadása után Másodlagos végpontok: A vektorral kapcsolatos mellékhatások hiánya 24 hónappal a vektor beadása után. A retina anatómiájának és/vagy látásfunkciójának javulásának kimutatása a legjobb korrigált látásélességtől eltérően a kezelt szemben a kezeletlen kontrollszemhez képest 24 hónappal a vektor beadása után.

Statisztikai módszerek:

Az összefoglaló statisztikák mindkét szemre vonatkozóan megjelennek (kezelt szem versus kontroll szem csoportok). Formális statisztikai összehasonlítást nem végeznek (nem számítanak ki p-értéket). Kategorikus/bináris adatok esetén az egyes kategóriákban lévő betegek száma és aránya a 95%-os bizalmi intervallum (CI) szerint kerül bemutatásra. Folyamatos adatok esetén az átlag (és annak 95%-os CI) és a szórás (SD) kerül bemutatásra.

Az elsődleges eredménymérő azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az ETDRS betűk (kezelt vs. kezeletlen szem, változás a BL-hez képest) relatív változása az alapvonalhoz képest > 5. Minden egyes időpontban az ETDRS-betűkben kifejezett alapvonalhoz képesti változást minden szemnél kiszámítjuk. Az átlagos változás az alapvonalhoz képest ETDRS-betűkkel mind a kezelt szem, mind a kontroll szemcsoport esetében megjelenik.

Minden egyes időpontban kiszámítják az autofluoreszcencia területén az alapvonalhoz viszonyított változást és az alapvonalhoz viszonyított százalékos változást minden egyes szem esetében, és ezek átlagát bemutatják mind a kezelt szem, mind a kontrollszemcsoport esetében.

Ami a mikroperimetriát illeti, minden egyes időpontban az átlagos érzékenység alapvonalhoz viszonyított változását minden szem esetében kiszámítjuk. Az átlagos érzékenység kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása mind a kezelt, mind a kontrollszemcsoport esetében bemutatásra kerül.

A mellékhatások felsorolásra kerülnek. A többi kutató által szponzorált vizsgálatot várhatóan hasonló protokoll alapján kell lefuttatni ugyanarra a indikációra és ugyanazzal a beavatkozással. Tervezik a nyomozó által szponzorált tanulmányok metaanalízisét. Külön Statisztikai Elemzési Terv készül, amely leírja a metaanalízis részleteit.

Menetrend:

Tervezett próbaidő: 24 hónap Nyomon követési idő: 36 hónap

A vizsgálat vége az a dátum, amikor az utoljára kezelt beteg befejezi a tervezett záróvizitjének vizsgálatát.