THOR - Próba terapii genowej Choroideremia w Tübingen (THOR)

Nazwa badania: THOR – Tübingen Choroideremia, badanie kliniczne fazy otwartej, badanie kliniczne fazy 2 z wykorzystaniem wektora wirusowego związanego z adenowirusem (AAV2) kodującego białko Rab-escort 1 (REP1)

Faza: Faza II

Wskazania: Dorosłe samce z klinicznym fenotypem choroideremii i potwierdzonym rozpoznaniem molekularnym mutacji zerowej w genie kodującym REP1

Cel pracy: Ocena wyników anatomicznych i funkcjonalnych oraz bezpieczeństwa pojedynczej iniekcji podsiatkówkowej rAAV2.REP1 u osób z genetycznie potwierdzoną choroideremią przez okres do 24 miesięcy.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana od wartości początkowej najlepiej skorygowanej ostrości wzroku w leczonym oku w porównaniu z nieleczonym okiem kontrolnym

Projekt badania: jednoośrodkowe badanie otwarte

Badana populacja: 6 dorosłych mężczyzn dotkniętych choroideremią

Kryteria przyjęcia

1. Uczestnik jest chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na udział w badaniu.
2. Mężczyzna w wieku 18 lat lub starszy.
3. Genetycznie potwierdzona diagnoza choroideremii. Pacjenci bez potwierdzonej mutacji w genie CHM, ale z fenotypem klinicznym typowym dla choroideremii, mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie trzy następujące kryteria: (i) wywiad rodzinny zgodny z dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X, (ii) brak białka REP1 na Western blot próbki krwi i (iii) normalnego genu RPE65 podczas sekwencjonowania.
4. Aktywna choroba widoczna klinicznie w obrębie plamki żółtej
5. Najlepiej skorygowana ostrość wzroku równa lub gorsza niż 6/9 (20/32; dziesiętna 0,63; LogMAR 0,2), ale lepsza lub równa 6/60 (20/200; dziesiętna 0,1; LogMAR 1,0) w badanym oku.

Kryteria wyłączenia

1. Kobiety i dzieci (poniżej 18 roku życia)
2. Uczestnicy z historią niedowidzenia w badanym oku
3. Mężczyźni niechętni do stosowania mechanicznych metod antykoncepcji, jeśli dotyczy
4. Brak wymiernej funkcji wzrokowej w drugim oku lub inna choroba oka, która może utrudniać korzystanie z drugiego oka jako długoterminowej kontroli.
5. Wszelkie inne istotne choroby/zaburzenia oczu i niezwiązane z oczami lub operacje siatkówki, które w opinii badacza mogą narazić uczestników na ryzyko z powodu udziału w badaniu lub mogą wpłynąć na wyniki badania lub zdolność uczestnika wziąć udział w badaniu. Obejmuje to nieprzyjmowanie lub posiadanie przeciwwskazań do doustnego prednizolonu, takich jak historia choroby wrzodowej żołądka lub znaczące działania niepożądane.
6. Uczestnicy, którzy brali udział w innym badaniu badawczym dotyczącym badanego produktu w ciągu ostatnich 12 tygodni lub przeszli terapię genową lub komórkową w dowolnym momencie przed tym badaniem.
7. Pacjenci z niedowidzącymi oczami powinni być generalnie wykluczeni, ponieważ ocena pierwszorzędowego punktu końcowego zakłada zdolność do fiksacji obu oczu
8. Wcześniejsza operacja wewnątrzgałkowa w ciągu sześciu miesięcy
9. Nietolerancja znieczulenia miejscowego i/lub przeciwwskazanie do zabiegu IVT (niedokrwistość Hb<8g/dl, ciężka choroba układu krążenia, ciężka koagulopatia itp.)
10. Wysoka gorączka lub choroba z wysoką gorączką, pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi/innymi chorobami ogólnoustrojowymi w wywiadzie, które mogą mieć objawy oczne (np. sarkoidoza) lub stany neurodegeneracyjne (np. stwardnienie rozsiane, zapalenie rdzenia nerwu wzrokowego, choroba Parkinsona)
11. Pacjenci cierpiący na inne mutacje genetyczne prowadzące do patologicznych stanów siatkówki
12. Pacjenci leczeni doustnymi kortykosteroidami w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania

Numer pacjenta: 6

Leczenie: Każdy uczestnik otrzyma pojedynczą dawkę wektora rAAV2.REP1 (0,1 ml zawierającego 1011 cząstek genomu AAV2) podanego przez wstrzyknięcie podsiatkówkowe podczas operacji witrektomii. Żadne placebo nie będzie stosowane. W celu zminimalizowania błędu selekcji oboje oczu przydziela się losowo do leczenia lub do grupy kontrolnej.

Główne kryteria: Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiana od wartości wyjściowej najlepiej skorygowanej ostrości wzroku w leczonym oku w porównaniu z nieleczonym okiem kontrolnym do 24 miesięcy po podaniu wektora. Drugorzędowe punkty końcowe: Brak działań niepożądanych związanych z wektorem po 24 miesiącach od podania wektora. Wykazanie poprawy anatomii siatkówki i/lub funkcji wzrokowej innej niż najlepiej skorygowana ostrość wzroku w leczonym oku w porównaniu z nieleczonym okiem kontrolnym 24 miesiące po podaniu wektora.

Metody statystyczne:

Statystyki podsumowujące zostaną przedstawione dla obu oczu (grupy oczu leczonych i kontrolnych). Nie zostanie przeprowadzone żadne formalne porównanie statystyczne (nie zostanie obliczona żadna wartość p). W przypadku danych kategorycznych/binarnych liczba i odsetek pacjentów w każdej kategorii zostanie przedstawiona wraz z 95% przedziałem ufności (CI). Dla danych ciągłych przedstawiona zostanie średnia (i jej 95% CI) oraz odchylenie standardowe (SD).

Pierwszorzędową miarą wyniku będzie odsetek pacjentów z względną zmianą w stosunku do wartości początkowej o > 5 w literach ETDRS (oko leczone vs. nieleczone, zmiana od BL). W każdym punkcie czasowym dla każdego oka zostanie obliczona zmiana w stosunku do linii bazowej w literach ETDRS. Średnia zmiana od linii podstawowej w literach ETDRS zostanie przedstawiona zarówno dla oczu leczonych, jak i dla oczu kontrolnych.

W każdym punkcie czasowym dla każdego oka obliczona zostanie zmiana od linii podstawowej i procentowa zmiana od linii podstawowej w obszarze autofluorescencji, a ich średnia zostanie przedstawiona zarówno dla oka leczonego, jak i grupy oczu kontrolnych.

W odniesieniu do mikroperymetrii, w każdym punkcie czasowym, dla każdego oka zostanie obliczona zmiana średniej czułości względem linii bazowej. Przedstawiona zostanie średnia zmiana średniej czułości w stosunku do linii bazowej zarówno dla oka leczonego, jak i dla grupy oczu kontrolnych.

Zdarzenia niepożądane zostaną wymienione. Oczekuje się, że inne badania sponsorowane przez badaczy będą prowadzone według podobnego protokołu dla tego samego wskazania iz taką samą interwencją. Planowana jest metaanaliza badań sponsorowanych przez badacza. Opracowany zostanie odrębny plan analizy statystycznej opisujący szczegóły metaanalizy.

Plan lekcji:

Planowany okres próbny: 24 miesiące Okres obserwacji: 36 miesięcy

Za koniec badania uważa się dzień, w którym ostatni leczony pacjent ukończy badania zaplanowanej wizyty zamykającej.