THOR - Tübingen Choroideremia genterapiforsøk (THOR)

Navn på studien: THOR - Tübingen Choroideremia genterapi studie åpen fase 2 klinisk studie med en adeno-assosiert viral vektor (AAV2) som koder for Rab-escort protein 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indikasjon: Voksne menn med en klinisk fenotype av choroideremi og en bekreftet molekylær diagnose av en nullmutasjon i genet som koder for REP1

Mål for studien: Å vurdere de anatomiske og funksjonelle resultatene, samt sikkerheten ved en enkelt subretinal injeksjon av rAAV2.REP1 hos personer med genetisk bekreftet koroideremi i opptil 24 måneder.

Primært endepunkt: Endring fra baseline i best korrigert synsskarphet i behandlet øye, sammenlignet med ubehandlet kontrolløye

Studiedesign: Open label monosenter studie

Studiepopulasjon: 6 mannlige voksne rammet av koroideremi

Inklusjonskriterier

1. Deltakeren er villig og i stand til å gi informert samtykke for deltakelse i studien.
2. Mann i alderen 18 år eller eldre.
3. Genetisk bekreftet diagnose av koroideremi. Pasienter uten bekreftet mutasjon i CHM-genet, men som har den kliniske fenotypen som er typisk for choroideremi, kan bare registreres hvis de oppfyller alle følgende tre kriterier: (i) familiehistorie i samsvar med X-koblet arv, (ii) fraværende REP1-protein på Western blot av en blodprøve og (iii) normalt RPE65-gen ved sekvensering.
4. Aktiv sykdom synlig klinisk innenfor makula-regionen
5. Best korrigert synsstyrke lik eller dårligere enn 6/9 (20/32; Desimal 0,63; LogMAR 0,2), men bedre enn eller lik 6/60 (20/200; Desimal 0,1; LogMAR 1,0) i studieøyet.

Eksklusjonskriterier

1. Deltakere for kvinner og barn (under 18 år)
2. Deltakere med en historie med amblyopi i studieøyet
3. Menn som ikke vil bruke barriereprevensjonsmetoder, hvis det er relevant
4. Fravær av kvantifiserbar synsfunksjon i det andre øyet eller annen okulær sykdom som kan forvirre bruken av det andre øyet som en langsiktig kontroll.
5. Enhver annen betydelig okulær og ikke-okulær sykdom/lidelse eller netthinnekirurgi som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakerne i fare på grunn av deltakelse i studien, eller kan påvirke resultatene av studien, eller deltakerens evner å delta i studien. Dette vil inkludere å ikke ta eller ha en kontraindikasjon mot oral prednisolon, for eksempel en historie med magesår eller betydelige bivirkninger.
6. Deltakere som har deltatt i en annen forskningsstudie som involverer et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 12 ukene, eller som har hatt gen- eller celleterapi på et hvilket som helst tidspunkt før denne studien.
7. Pasienter med amblyopiske øyne bør utelukkes generelt, siden evalueringen av det primære endepunktet forutsetter evnen til å fiksere begge øynene
8. Før intraokulær kirurgi innen seks måneder
9. Intoleranse mot lokalbedøvelse og/eller kontraindikasjon mot IVT-kirurgi (anemi Hb<8g/dl, alvorlig hjerte- og karsykdom, alvorlig koagulopati, etc.)
10. Høy feber eller høy feber sykdom, pasienter med en historie med autoimmune tilstander/andre systemiske sykdommer som kan ha okulære manifestasjoner (f. sarkoidose) eller nevrodegenerative tilstander (f.eks. multippel sklerose, neuromyelitt optica, Parkinsons sykdom)
11. Pasienter som lider av andre genetiske mutasjoner som fører til patologiske retinale tilstander
12. Pasienter behandlet med orale kortikoider innen 14 dager før inkludering ved studiestart

Pasientnummer: 6

Behandling: Hver deltaker vil motta en enkelt behandling av rAAV2.REP1-vektoren (0,1 ml som inneholder 1011 AAV2-genompartikler) administrert ved subretinal injeksjon under en vitrektomioperasjon. Ingen placebo vil bli brukt. For å minimere seleksjonsskjevhet blir begge øyne randomisert til enten behandling eller kontroll.

Hovedkriterier: Primært endepunkt: Endring fra baseline i best korrigert synsskarphet i behandlet øye, sammenlignet med ubehandlet kontrolløye opptil 24 måneder etter vektoradministrasjon Sekundære endepunkter: Fravær av vektorrelaterte bivirkninger 24 måneder etter vektoradministrasjon. Demonstrasjon av forbedret retinal anatomi og/eller synsfunksjon annet enn best korrigert synsskarphet i behandlet øye sammenlignet med det ubehandlede kontrolløyet 24 måneder etter vektoradministrasjon.

Statistiske metoder:

Sammendragsstatistikk vil bli presentert for begge øynene (gruppene behandlet øye versus kontrolløye). Ingen formell statistisk sammenligning vil bli utført (ingen p-verdi vil bli beregnet). For kategoriske/binære data vil antall og andel pasienter i hver kategori bli presentert med 95 % konfidensintervall (CI). For kontinuerlige data vil gjennomsnitt (og dets 95 % KI) og standardavvik (SD) bli presentert.

Det primære utfallsmålet vil være andelen pasienter med en relativ endring fra baseline på > 5 i ETDRS-bokstaver (behandlet vs. ubehandlet øye, endring fra BL). På hvert tidspunkt vil endringen fra baseline i ETDRS-bokstaver beregnes for hvert øye. Gjennomsnittlig endring fra baseline i ETDRS-bokstaver vil bli presentert for både det behandlede øyet og kontrolløyegruppene.

Ved hvert tidspunkt vil endringen fra baseline og prosentvis endring fra baseline i området for autofluoresens beregnes for hvert øye, og deres gjennomsnitt vil bli presentert for både det behandlede øyet og kontrolløyegruppene.

Med hensyn til mikroperimetri, på hvert tidspunkt, vil endringen fra baseline i gjennomsnittlig følsomhet beregnes for hvert øye. Gjennomsnittlig endring fra baseline i gjennomsnittlig sensitivitet vil bli presentert for både det behandlede øyet og kontrolløyegruppene.

Uønskede hendelser vil bli listet opp. Andre etterforsker sponsede studier forventes å bli utført med en lignende protokoll for samme indikasjon og med samme intervensjon. Det er planlagt en metaanalyse av etterforsker-sponsede studier. En egen statistisk analyseplan som beskriver detaljene i metaanalysen vil bli utviklet.

Rutetabell:

Planlagt prøveperiode: 24 måneder Oppfølgingsvarighet: 36 måneder

Slutten av utprøvingen er datoen da den sist behandlede pasienten fullfører testene for sitt planlagte avsluttende besøk.