THOR - Tübingen Choroideremia Gene Therapy Trial (THOR)

Nome do estudo: THOR - Tübingen Choroideremia ensaio de terapia gênica ensaio clínico de Fase 2 de rótulo aberto usando um vetor viral adeno-associado (AAV2) que codifica a proteína Rab-escort 1 (REP1)

Fase: Fase II

Indicação: Homens adultos com fenótipo clínico de coroideremia e diagnóstico molecular confirmado de uma mutação nula no gene que codifica REP1

Objetivo do estudo: Avaliar os resultados anatômicos e funcionais, bem como a segurança de uma única injeção sub-retiniana de rAAV2.REP1 em indivíduos com coroideremia geneticamente confirmada por até 24 meses.

Endpoint Primário: Mudança da linha de base na melhor acuidade visual corrigida no olho tratado, em comparação com o olho de controle não tratado

Desenho do estudo: estudo monocêntrico de rótulo aberto

População do estudo: 6 adultos do sexo masculino afetados por coroideremia

Critério de inclusão

1. O participante está disposto e é capaz de dar consentimento informado para a participação no estudo.
2. Homem com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Diagnóstico geneticamente confirmado de coroideremia. Pacientes sem uma mutação confirmada no gene CHM, mas que apresentam o fenótipo clínico típico de coroideremia, só podem ser inscritos se atenderem a todos os três critérios a seguir: (i) história familiar consistente com herança ligada ao cromossomo X, (ii) proteína REP1 ausente em Western blot de uma amostra de sangue e, (iii) gene RPE65 normal em sequenciamento.
4. Doença ativa visível clinicamente na região da mácula
5. Acuidade visual com melhor correção igual ou pior que 6/9 (20/32; Decimal 0,63; LogMAR 0,2), mas melhor ou igual a 6/60 (20/200; Decimal 0,1; LogMAR 1,0) no olho do estudo.

Critério de exclusão

1. Participantes femininos e infantis (menores de 18 anos)
2. Participantes com histórico de ambliopia no olho do estudo
3. Homens que não desejam usar métodos contraceptivos de barreira, se relevante
4. Ausência de função visual quantificável no olho contralateral ou outra morbidade ocular que possa confundir o uso do olho contralateral como um controle de longo prazo.
5. Qualquer outra doença/distúrbio ocular e não ocular significativo ou cirurgia da retina que, na opinião do investigador, possa colocar os participantes em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados do estudo ou a capacidade do participante para participar do estudo. Isso incluiria não tomar ou ter contraindicação à prednisolona oral, como história de úlcera gástrica ou efeitos colaterais significativos.
6. Participantes que participaram de outro estudo de pesquisa envolvendo um produto experimental nas últimas 12 semanas ou que fizeram terapia genética ou celular em qualquer momento antes deste estudo.
7. Pacientes com olhos amblíopes devem ser excluídos em geral, pois a avaliação do desfecho primário pressupõe a capacidade de fixar ambos os olhos
8. Cirurgia intraocular prévia dentro de seis meses
9. Intolerância à anestesia local e/ou contraindicação à cirurgia de TVI (anemia Hb<8g/dl, doença cardiovascular grave, coagulopatia grave, etc.)
10. Febre alta ou doença febril elevada, doentes com antecedentes de doenças autoimunes/outras doenças sistémicas que possam ter manifestações oculares (p. sarcoidose) ou condições neurodegenerativas (p. esclerose múltipla, neuromielite óptica, doença de Parkinson)
11. Pacientes que sofrem de outras mutações genéticas que levam a condições patológicas da retina
12. Pacientes tratados com corticóides orais dentro de 14 dias antes da inclusão na entrada do estudo

Número do paciente: 6

Tratamento: Cada participante receberá um único tratamento do vetor rAAV2.REP1 (0,1 ml contendo 1011 partículas do genoma AAV2) administrado por injeção sub-retiniana durante uma operação de vitrectomia. Nenhum placebo será usado. Para minimizar o viés de seleção, ambos os olhos são randomizados para tratamento ou controle.

Critérios principais: Ponto final primário: Alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida no olho tratado, em comparação com o olho de controle não tratado até 24 meses após a administração do vetor Pontos finais secundários: Ausência de reações adversas relacionadas ao vetor 24 meses após a administração do vetor. Demonstração de anatomia retiniana melhorada e/ou função visual diferente da melhor acuidade visual corrigida no olho tratado em comparação com o olho de controle não tratado 24 meses após a administração do vetor.

Métodos estatísticos:

Estatísticas resumidas serão apresentadas para ambos os olhos (grupos de olhos tratados versus olhos de controle). Nenhuma comparação estatística formal será realizada (nenhum valor-p será calculado). Para dados categóricos/binários, o número e a proporção de pacientes em cada categoria serão apresentados com seu Intervalo de Confiança (IC) de 95%. Para dados contínuos, serão apresentados a média (e seu IC 95%) e o Desvio Padrão (DP).

A medida de resultado primário será a proporção de pacientes com uma mudança relativa desde a linha de base de > 5 nas letras ETDRS (olho tratado vs. não tratado, mudança de BL). Em cada ponto de tempo, a mudança da linha de base nas letras ETDRS será computada para cada olho. A mudança média da linha de base em letras ETDRS será apresentada tanto para o olho tratado quanto para o grupo de olhos de controle.

Em cada ponto de tempo, a alteração da linha de base e a alteração percentual da linha de base na área de autofluorescência serão calculadas para cada olho e sua média será apresentada para os grupos de olhos tratados e de controle.

Com relação à microperimetria, em cada ponto de tempo, a alteração da linha de base na sensibilidade média será calculada para cada olho. A alteração média da linha de base na sensibilidade média será apresentada para os grupos de olhos tratados e de controle.

Os eventos adversos serão listados. Espera-se que outros estudos patrocinados pelo investigador sejam executados com um protocolo semelhante para a mesma indicação e com a mesma intervenção. Uma meta-análise dos estudos patrocinados pelo investigador está planejada. Um Plano de Análise Estatística separado descrevendo os detalhes da meta-análise será desenvolvido.

Calendário:

Período experimental planejado: 24 meses Duração do acompanhamento: 36 meses

O final do estudo é a data em que o último paciente tratado conclui os testes de sua consulta de encerramento planejada.