THOR - Испытание генной терапии хороидеремии в Тюбингене (THOR)

Название исследования: THOR - открытое клиническое исследование фазы 2 генной терапии хороидеремии в Тюбингене с использованием аденоассоциированного вирусного вектора (AAV2), кодирующего Rab-сопровождающий белок 1 (REP1)

Фаза: Фаза II

Показания: взрослые мужчины с клиническим фенотипом хориодеремии и подтвержденным молекулярным диагнозом нулевой мутации в гене, кодирующем REP1.

Цель исследования: оценить анатомические и функциональные исходы, а также безопасность однократной субретинальной инъекции rAAV2.REP1 у субъектов с генетически подтвержденной хориоидеремией на срок до 24 месяцев.

Первичная конечная точка: изменение по сравнению с исходным уровнем максимально скорректированной остроты зрения в обработанном глазу по сравнению с необработанным контрольным глазом.

Дизайн исследования: открытое моноцентровое исследование.

Исследуемая группа: 6 взрослых мужчин, страдающих хориоидеремией.

Критерии включения

1. Участник желает и может дать информированное согласие на участие в исследовании.
2. Мужчина от 18 лет и старше.
3. Генетически подтвержденный диагноз хороидеремии. Пациенты без подтвержденной мутации в гене CHM, но имеющие клинический фенотип, типичный для хориодеремии, могут быть включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим трем критериям: (i) семейный анамнез соответствует Х-сцепленному наследованию, (ii) отсутствие белка REP1 на вестерн-блоте образца крови и (iii) нормальный ген RPE65 при секвенировании.
4. Активное заболевание, видимое клинически в области макулы
5. Острота зрения с наилучшей коррекцией равна или ниже 6/9 (20/32; Decimal 0,63; LogMAR 0,2), но лучше или равна 6/60 (20/200; Decimal 0,1; LogMAR 1,0) в исследуемом глазу.

Критерий исключения

1. Женщины и дети (до 18 лет)
2. Участники с амблиопией в исследуемом глазу в анамнезе
3. Мужчины, не желающие использовать барьерные методы контрацепции, если это уместно
4. Отсутствие поддающейся количественной оценке зрительной функции в парном глазу или другое глазное заболевание, которое может затруднить использование парного глаза в качестве долгосрочного контроля.
5. Любое другое серьезное глазное и неглазное заболевание/расстройство или хирургическое вмешательство на сетчатке, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть участников риску из-за участия в исследовании, либо может повлиять на результаты исследования или на способность участника принять участие в исследовании. Это может включать отказ от приема перорального преднизолона или наличие противопоказаний, таких как язва желудка в анамнезе или серьезные побочные эффекты.
6. Участники, которые участвовали в другом исследовании с использованием исследуемого продукта в течение последних 12 недель или проходили генную или клеточную терапию в любое время до этого исследования.
7. Пациентов с амблиопией глаз вообще следует исключить, так как оценка первичной конечной точки предполагает способность фиксировать оба глаза.
8. Предшествующая внутриглазная хирургия в течение шести месяцев
9. Непереносимость местной анестезии и/или противопоказания к операции ВВТ (анемия Hb<8 г/дл, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, тяжелая коагулопатия и т. д.)
10. Высокая лихорадка или заболевание с высокой температурой, пациенты с аутоиммунными состояниями/другими системными заболеваниями в анамнезе, которые могут иметь глазные проявления (например, саркоидоз) или нейродегенеративные состояния (например, рассеянный склероз, оптиконейромиелит, болезнь Паркинсона)
11. Пациенты, страдающие другими генетическими мутациями, приводящими к патологическим состояниям сетчатки.
12. Пациенты, получавшие пероральные кортикоиды в течение 14 дней до включения в исследование.

Номер пациента: 6

Лечение: каждый участник получит однократное лечение вектором rAAV2.REP1 (0,1 мл, содержащим 1011 частиц генома AAV2), вводимым субретинальной инъекцией во время операции витрэктомии. Плацебо использоваться не будет. Для того чтобы свести к минимуму систематическую ошибку отбора, оба глаза рандомизируют либо для лечения, либо для контроля.

Основные критерии: Первичная конечная точка: изменение по сравнению с исходным уровнем максимально скорректированной остроты зрения в обработанном глазу по сравнению с необработанным контрольным глазом в течение 24 месяцев после введения вектора. Вторичные конечные точки: отсутствие побочных реакций, связанных с вектором, через 24 месяца после введения вектора. Демонстрация улучшения анатомии сетчатки и/или зрительной функции, кроме лучшей скорректированной остроты зрения в обработанном глазу по сравнению с необработанным контрольным глазом через 24 месяца после введения вектора.

Статистические методы:

Сводная статистика будет представлена ​​для обоих глаз (группы обработанных глаз и контрольных глаз). Формальное статистическое сравнение выполняться не будет (p-значение вычислено не будет). Для категориальных/бинарных данных количество и доля пациентов в каждой категории будут представлены с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для непрерывных данных будут представлены среднее значение (и его 95% ДИ) и стандартное отклонение (SD).

Первичным показателем результата будет доля пациентов с относительным изменением по сравнению с исходным уровнем > 5 в буквах ETDRS (пролеченный против нелеченного глаза, изменение по сравнению с BL). В каждый момент времени изменение букв ETDRS по сравнению с исходным уровнем будет вычисляться для каждого глаза. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в буквах ETDRS будет представлено как для обработанных глаз, так и для контрольных групп глаз.

В каждый момент времени изменение по сравнению с исходным уровнем и процентное изменение по сравнению с исходным уровнем в области аутофлуоресценции будут вычисляться для каждого глаза, и их среднее значение будет представлено как для обработанного глаза, так и для группы контрольных глаз.

Что касается микропериметрии, то в каждый момент времени для каждого глаза будет рассчитываться изменение средней чувствительности по сравнению с исходным уровнем. Среднее изменение средней чувствительности по сравнению с исходным уровнем будет представлено как для обработанных глаз, так и для контрольных групп глаз.

Нежелательные явления будут перечислены. Ожидается, что другие исследования, спонсируемые исследователем, будут проводиться по аналогичному протоколу, по тем же показаниям и с тем же вмешательством. Планируется метаанализ исследований, спонсируемых исследователями. Будет разработан отдельный план статистического анализа с описанием деталей метаанализа.

Расписание уроков:

Запланированный испытательный период: 24 месяца Продолжительность последующего наблюдения: 36 месяцев

Окончание исследования — это дата, когда последний пролеченный пациент завершает тесты запланированного заключительного визита.