식단이 뇌 처리에 미치는 영향 (EDBP)

특정 목표: 인지 장애가 있는 의학적으로 안정적인 고령(> 50세) HIV 환자에서 이 연구는 다음을 수행합니다.

종합: 케톤 생성 식단 대 환자 선택 식단(PCD) 개입에 대한 모집, 유지 및 준수의 타당성을 테스트합니다.

1차: 12주 KD와 PCD의 영향 비교:

1. 인지 기능(12주).
2. 염증(12주).
3. 심혈관 대사 프로필(12주차).

4. 인지 효과의 지속성(18주).

   보조: 하위 샘플에서(n = 5, 실험 그룹):

5. 12주 KD 다이어트 후 자기 공명 영상(MRI)을 통해 입증된 신경 활동 및 신경인지 기능의 변화를 검사합니다.
6. 신경인지 기능 평가에서 NIH 신경인지 테스트와 MRI 간의 일치 수준을 평가합니다.

혁신: 식이 요법을 통한 뇌 대사 조절 및 감소된 신경 염증은 인간의 진행성 인지 장애의 치료/관리에서 최근에야 연구되었습니다. 알츠하이머 및 파킨슨병 환자에 대한 예비 결과는 케톤을 뇌 연료로 사용하면 뇌 대사 및 뇌 관류를 개선하고 유해한 뇌 단백질의 축적을 감소시킨다는 것을 시사합니다20 현재까지 인지 장애가 있는 노인 HIV 환자에서 KD의 영향은 조사되지 않았습니다. 또한, 이 연구는 12주 동안 KD를 섭취하는 인지 장애가 있는 고령의 HIV 환자의 뇌에서 세로, 생리학적 변화를 조사하기 위해 MRI 검사의 사용을 제안합니다. 또한, 이 연구는 소규모 신경 뇌 이상을 더 잘 시각화하기 위해 새로운 FDA 승인 Magnetom Prisma 3T MRI 시스템을 활용할 것입니다.

연구 설계 및 방법 설계/설정: 실험 설계를 사용하여 총 20명의 노인(> 50세), 안정적인 HIV 참가자(최소 2년 동안 CD4+ 림프구 수 > 350 세포/mm3이고 적어도 2년 동안 현재 cART 요법을 처방함) 6개월) 자체 식별된 "건망증"이 있고 인지 장애(인지 상태에 대한 전화 인터뷰에서 점수 </= 수정됨(TICS-M))를 1917 클리닉에서 모집합니다(데이터는 1917 클리닉 데이터베이스를 사용하여 추출/검증됨). 12주 동안 케톤 생성 식단(KD)(< CHO 50g/일)(n = 10) 또는 환자 선택 식단(PCD)(식이 제한/변경 없음)(n = 10) 그룹에 무작위로 배정됩니다. . 또한 실험군에 무작위 배정된 처음 5명(n = 5)의 적격(즉, 금속 임플란트 없음, 밀실 공포증) 참가자는 신경학적 변화에 관한 예비 데이터를 생성하기 위해 추가 자기 공명 영상(MRI) 종적 연구에 등록됩니다. 인지 향상과 관련이 있습니다. 알츠하이머병 및 파킨슨병 환자에 대한 이전 연구에서는 케토시스 28일, 45일 및 90일에 상당한 인지 개선이 보고되었습니다.

제외 기준: 현재 약물 또는 알코올 남용(> 3잔/일), 정신 장애(즉, 정신분열증, 양극성 장애)의 과거 병력, 신경 손상(즉, 뇌혈관 사고 또는 외상성 뇌 손상), 치매, 파킨슨병, 진성 당뇨병 , 청각 장애 또는 참여를 금하는 기타 조건. 스타틴 약물이 인지에 미치는 영향에 대한 결정적이지 않은 증거로 인해 스타틴 사용이 배제되지 않습니다.

모집: 기본 연구 및 PI 연락처 정보를 제공하는 전단지는 1917 Clinic의 로비/검사실에 게시됩니다. 관심있는 모든 개인을 대상으로 전화 선별 인터뷰가 완료됩니다. 스크리닝 중에 인지 장애는 인지 평가 수정을 위한 전화 인터뷰(TICS-M)를 통해 결정됩니다. TICS-M은 노인의 인지 기능 평가를 위한 13개 항목 도구입니다. 점수 < 20은 인지 장애를 나타냅니다(유효한/널리 사용되는 대면 인지 평가인 Mini Mental Status Exam[MMSE]의 점수 < 25에 해당).

무작위화: 참가자는 순열 블록 무작위화를 사용하여 동일한 크기의 KD 또는 PCD 그룹에 무작위로 할당됩니다. CCTS BERD 방법론자들은 순열 블록 무작위화 알고리즘을 개발할 것입니다. 이것은 다이어트 개입이기 때문에 참가자/연구 담당자가 그룹 할당에 대해 눈이 멀게 되는 것은 불가능합니다. 편견을 최소화하고 할당 은폐를 보장하기 위해 무작위 배정 일정에는 순차적으로 번호가 매겨진 불투명 봉인 봉투가 포함되며 Morrison 박사가 보관합니다.

데이터 수집:

인구통계: 연령, 교육, 성별, 결혼/파트너 상태, 고용 상태/장애 자격, SES(메디케이드, 푸드 스탬프, p 공공 주택 자격), HIV 진단 이후 년수(기준 평가만).

인체 측정: 베이스라인과 1주차에 ​​신장, 체중, BMI, 허리 및 엉덩이 둘레를 평가했습니다. 키(가까운 0.1cm), 허리둘레(가까운 0.1cm), 엉덩이 둘레(가까운 0.1cm)는 Gulick 줄자로 측정했습니다. 무게(가까운 .01 kg) 타니타 체성분 분석기 BC418(Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL)을 사용하여 평가하였다. BMI가 계산됩니다. 흡기 종료 시 배꼽에서 허리 둘레를 측정합니다. 엉덩이 측정은 가장 넓은 엉덩이 부분에서 평가됩니다.

인지: 인지는 잘 검증된 NIH 인지 도구 상자 배터리를 통해 결정됩니다. NIH Toolbox는 30분 이내에 각 주요 인지 영역을 평가하는 포괄적인 컴퓨터 배터리입니다. 이 기술은 세계적으로 유명한 신경 심리학자와 컴퓨터 프로그래머에 의해 거의 10년 동안 디자인/베타 테스트에 사용되었습니다. 채점에는 다음과 같은 수정된(연령, 교육, 성별, 인종) 점수가 포함됩니다. 유동적 인지 복합, 결정화된 인지 복합, 전반적인 인지 기능 복합, 각 개별 영역(즉, 실행 기능, 주의력, 삽화적 기억, 언어, 처리 속도)에 대한 점수 , 작업 기억). 손상 점수는 앞서 언급한 각 점수에서 파생될 수 있습니다.

신경 영상: 모든 신경 영상 검사, 데이터 수집 및 데이터 분석은 Jarred Younger 박사가 수행합니다. 승인된 참가자는 기본 이미징 세션에 참석합니다. 모든 이미징은 UAB Civitan International Research Center의 3-Telsa Siemens Prisma 스캐너와 64채널 머리/목 수신 코일에서 수행됩니다. 참가자는 먼저 그룹 등록을 위한 고해상도 구조 스캔을 완료합니다. 그런 다음 참가자는 T2* 가중 혈중 산소 수준 종속(BOLD) 기능 스캔을 완료합니다. 기능 스캔은 참가자가 눈을 감고 쉬도록 지시하는 "휴식 상태" 프로토콜을 사용합니다. 12분 실행은 2초마다 기능 볼륨을 수집합니다. 참가자는 개입을 완료한 후 스캐너로 다시 초대되며 이때 전체 스캔 순서를 반복하게 됩니다. 개입의 결과로 발생하는 변화를 결정하기 위해 구조적 및 기능적 데이터를 종단적으로 조사합니다. 회백질 구조의 변화는 HDW(high-dimensional warping) 텐서 기반 형태 측정법을 사용하여 조사됩니다. 기능 데이터는 FALFF(Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations) 접근 방식을 사용하여 분석됩니다. 상대적 활동 패턴은 개입 식이요법 후 더 크거나 더 작은 신경 활동을 나타내는 영역을 결정하기 위해 개입 전 스캔과 개입 후 스캔에서 대조됩니다. 이 예비 분석에서 적은 샘플 크기로 인한 통계적 힘의 손실을 완화하기 위해 모든 통계는 p < 0.005의 voxel-wise 통계 임계값으로 사람 내에서 실행됩니다.

경구 포도당 내성 검사(OGTT): 스크리닝은 기준선(시간 0)에서 75g의 포도당 부하로 구성됩니다. ~오전 7시, 12시간 금식 후 유연한 정맥 카테터를 전주방 공간에 배치합니다. 혈액 샘플은 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120분에 수집됩니다. 혈청은 포도당, 인슐린 및 C-펩티드가 분석될 때까지 -85oC에서 보관됩니다. 전신 인슐린 감수성과 β 세포 반응성은 기준선/12주차에 OGTT를 통해 도출됩니다.

포도당, C-펩티드 및 인슐린 분석: 포도당, 인슐린 및 C-펩티드의 농도는 UAB 당뇨병 연구 센터(Core Director: B. Gower, Primary Mentor)에서 분석됩니다. 포도당은 Stanbio Sirrus 분석기(Stanbio Laboratory, Boerne, TX)에서 포도당 산화 효소 방법을 사용하여 3µL 혈청에서 측정됩니다. 인슐린은 TOSOH AIA-II 분석기(TOSOH Corp, S. San Francisco, CA)에서 면역형광법을 사용하여 50-µL 분취량으로 분석됩니다. C-펩티드는 TOSOH 분석기를 사용하여 20µL 분량으로 분석됩니다.

지질: 총 고밀도 콜레스테롤(HDL) 및 트리글리세리드는 SIRRUS 분석기(Stanbio Laboratory, Boerne, TX)를 사용하여 측정됩니다. 저밀도 지단백질은 Friedewald의 방법을 사용하여 계산됩니다.

염증 표지자: 중재 전후에 공복 아침 혈청에서 면역분석으로 평가함. 고감도 C-반응성 단백질(CRP)은 Pointe Scientific, TNF-a 및 IFNy, IL-1B, IL-6, IL-1에서 얻은 시약을 사용하여 SIRRUS 분석기(Stanbio Laboratory)를 사용하여 탁도법으로 평가됩니다. 8, 및 전기화학발광(Meso Scale Discovery)을 사용하여 IL-12p70.

소변 케톤: Precision XTRA 케톤 모니터링 시스템을 통해 평가된 아세토아세트산(케톤)의 존재. 모든 참가자는 처음 2주 동안 매일 모세혈관 포도당을 모니터링하고 그 다음에는 매주 모니터링합니다. 결과는 로그 시트에 기록되고 연구 직원에게 반환됩니다. 케톤 로그 제출을 상기시키기 위해 4주차와 8주차에 참가자들에게 전화로 연락할 것입니다.

절차: 적격 참가자는 무작위로 실험군(n = 10) 또는 대조군(n = 10)으로 배정되고 기본 데이터 수집 일정이 잡힙니다. 실험실, 인구 통계 및 인체 측정 평가는 UAB의 CRU(Clinical Research Unit)에서 완료됩니다. 기본 데이터에는 인구통계학적 설문지, 경구 포도당 내성 검사(OGTT), 염증 분석 및 지질 패널, 인체 측정 평가가 포함됩니다. 또한 참가자에게는 색상 루브릭과 해당 숫자 값을 표시하는 시각적 보조/유인물을 포함하여 소변 케톤 평가와 관련된 교육이 제공됩니다. KD 집단에게는 모든 간식과 식사가 제공되지만, 실험 집단 참여자들은 KD와 관련된 영양 상담을 받고 KD의 중요 구성 요소를 강조한 유인물을 제공하여 참여자가 레스토랑 또는 기타 사회적 환경에서. 앞서 언급한 항목을 완료한 후 참가자는 인지 평가를 완료하기 전에 UAB 병원 카페테리아로 안내되고 아침 식사 바우처를 제공받습니다. 아침 식사 완료 후 참가자는 개인 회의실에서 인지 배터리 완료를 위해 CRU로 돌아갑니다. 설문지 작성은 PGP Whole Disk Encryption® 소프트웨어로 보호되는 노트북 컴퓨터에서 완료되어 참여자의 기밀/개인 정보 보호를 보장합니다. 인지 배터리 완료 후 실험 그룹에 무작위로 배정되고 MRI 검사를 받을 의향/자격이 있는 개인은 UAB Highlands 방사선과로 안내됩니다. 식사/간식 배달(1주차)은 기본 데이터 수집 다음 주에 시작됩니다. 격주로 전화 회의를 모든 참가자와 함께 실시하여 참가자 연락을 유지하고 중재 준수, 도전 과제 및 질문에 대한 답변을 평가합니다. 또한 모든 참가자는 4주와 8주차에 소변 케톤 평가를 완료하고 전화 회의 중에 결과를 보고합니다. 참고: 비정상적인 소변 색을 유발하는 것으로 알려진 약물(예: 아조 염료, 니트로푸란토인 및 리보플라빈)을 처방하거나 결과에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물(레보도파, 하이드록시퀴놀린, 메틸도파/캅토프릴)을 처방하거나 색상 간의 차이를 구별하는 데 어려움을 보고하는 참가자는 혈청을 위해 UAB의 CRU로 돌아갑니다. 4주와 8주에 케톤 분석. 또한 KD 그룹에 설문 조사를 실시하여 참가자가 다이어트에 대해 좋아하는 것과 싫어하는 것을 결정합니다(12주차). 모든 참가자는 다음과 같이 시간에 대해 보상을 받습니다. 1) 기본 및 개입 후(12주차) 실험실 및 인지 평가, $50/방문(N = 20); 2) MRI 완료(n = 5), $50/스캔; 3) 케톤 평가(4주 및 8주, n = 20), 각 $10; 및 4) 개입 후 6주 인지 평가(18주차), (N = 20), $25.

식이 중재:

KD: 식사/간식은 영양 및 식이요법 아카데미를 통해 등록되고 해당 관점에서 면허를 받은 두 명의 영양사를 고용하는 UAB 임상 연구 단위의 생물영양부에서 제공/준비합니다. 음식은 적절한 음식 운송 쿨러에서 택배를 통해 매주 배달됩니다. UAB Bionutrition 부서는 전문 식사 계획이 필요한 연구를 포함하여 연구 급식 연구 구현에 대한 풍부한 경험을 가지고 있습니다. 식사는 현재 에너지 균형을 유지하기 위해 에너지 함량에 맞게 조정되며 하루에 50g 미만의 CHO로 구성됩니다. 일일 CHO 섭취량은 주로 신선한 채소에서 얻습니다.

PCD 그룹: 이 그룹의 참가자는 정상적인 식이 패턴을 유지하도록 지시를 받습니다. 대조군 참가자가 12주 개입 동안 선택적으로 케톤 생성 식단(< 50g CHO/일)을 섭취하지 않도록 하기 위해 참가자는 집에서 소변 케톤 검사를 완료하고 4주와 8주에 프로젝트 코디네이터 또는 PI에 결과를 보고합니다. PCD 그룹 구성원이 케톤식이 요법을 선택적으로 섭취하는 경우 참가자는 연구를 완료할 수 있습니다. 그러나 참가자의 데이터는 분석에 포함되지 않습니다.

개입 충실도: 개입 충실도는 문헌 전반에 걸쳐 일관된 전략을 사용하여 평가됩니다. 31-34 35 모집, 유지, 평가 및 표준화된 개입 프로토콜을 자세히 설명하는 포괄적인 매뉴얼이 개발될 것입니다. 표준화된 체크리스트는 절차를 검토하는 데 활용됩니다. 체크리스트 항목 미달 시 원인 파악/재교육 실시 각 참가자는 개입 개념(그룹 할당 기반), 약속 알림, 질문에 답하고 관심 영역을 해결하기 위해 격주로 전화로 연락을 받을 것입니다. 혈청 케톤이 분석될 경우 금기 사항이 없는 한 소변 케톤 분석을 통해 4주 및 8주에 개입 순응도를 평가합니다.

통계 분석:

인구통계학적, 인체측정학 및 기준선 특성: 인구통계학적 데이터(예: 연령, 교육, 성별, 결혼/파트너 상태, 고용 상태, HIV 진단 이후 연도, 인체측정학(즉, 신장, 체중, BMI, 허리 및 엉덩이 둘레) 및 기준선 인지(인지 점수 및 손상 점수), 염증 표지자(CRP, TNF-α, IFNγ, IL-1B, IL-6, IL-8 및 IL-12p70), 심장대사 인자(OGTT, 포도당, C-펩티드)를 포함한 측정 , 및 인슐린)이 각 피험자에 대해 보고될 것입니다. 식이 그룹 간의 비교는 무작위화의 비교 가능성이 달성된 정도를 평가하기 위해 수행됩니다.

1차 분석: 모든 1차 결과(손상 점수, 염증 표지자 및 심장 대사 인자)는 기준선에서 식이 요법 완료까지의 변화를 종속 변수로, 연구 그룹을 독립 변수로, 기준선을 포함하는 공분산 분석(ANCOVA)에 의해 검사됩니다. 12주 KD 대 PCD의 효과를 평가하기 위해 공변량으로 측정합니다. 중재 완료 6주 후 12주 KD 대 PCD의 지속적인 인지 효과는 종속 변수로 12주에서 18주까지의 손상 점수 형태, 독립 변수로 연구 그룹 및 12주에서의 손상 점수의 변화를 포함하는 ANCOVA에 의해 검사됩니다. 공변량으로.

2차 분석: KD 그룹의 하위 표본에서 MRI를 통해 입증된 신경 활동 및 신경인지 기능의 변화를 paired t test로 검사합니다. Spearman R 상관관계는 > 50세의 의학적으로 안정적인 HIV 환자의 신경인지 기능 평가에서 NIH 신경인지 테스트와 MRI 간의 일치 수준을 평가하기 위해 수행됩니다.

다음 단계: 이 예비 연구를 수행하는 중요한 이유는 더 큰 규모의 시험을 위한 표본 크기 계산을 수행하기 위해 타당성을 평가하고 주요 결과에 대한 초기 데이터를 결정하기 위한 것입니다. KD 그룹과 PCD 그룹의 변화 차이의 평균과 표준 오차는 80% 검정력에 도달하기 위한 샘플 크기 계산에 사용됩니다. 또한, 연구 프로토콜, 데이터 수집 설문지, 무작위 배정 절차, 모집 및 동의, 중재 수용 가능성이 평가됩니다. 이 연구의 결과 및 테스트/개선된 프로토콜은 R21/R01 메커니즘(예: PAR-15-280/PAR-15-282: HIV 및 노화에 대한 다학제적 연구)을 지원하며 다음과 같은 특정 목표 및 가설을 포함하고 확장합니다. :

특정 목표: 인지 장애가 있는 의학적으로 안정적인 고령(> 50세) HIV 환자에서 KD 대 PCD의 인지, 심장 대사 및 신경 구조 효과를 비교합니다.

KD에 무작위로 배정된 HIV 양성인 인지 장애가 있는 고령자(50세 이상)는 대조군과 비교하여 다음을 입증할 것으로 추정됩니다.

가설 1: 개선된 인지. 가설 2: 인슐린, 포도당 및 전신 염증 감소 및 인슐린 감수성 개선.

가설 3: MRI에서 관찰된 신경 활동의 증가.