Effekter av kosten på hjärnans bearbetning (EDBP)

Specifika mål: Hos medicinskt stabila, äldre (> 50 år) HIV-patienter med kognitiv funktionsnedsättning kommer denna studie:

Övergripande: Testa genomförbarheten av rekrytering, retention och efterlevnad av en ketogen diet kontra patientens valkost (PCD) intervention.

Primär: Jämför effekten av en 12-veckors KD kontra PCD på:

1. Kognitiv funktion (vid 12 veckor).
2. Inflammation (vid 12 veckor).
3. Kardiometabolisk profil (vid 12 veckor).

4. Ihållande kognitiva effekter (vid 18 veckor).

   Sekundärt: I ett delprov (n = 5; experimentgrupp):

5. Undersök förändringarna i neural aktivitet och neurokognitiv funktion som visats via magnetisk resonanstomografi (MRT), efter en 12 veckors KD-diet.
6. Bedöm graden av överensstämmelse mellan NIH neurokognitiva tester och MRT vid bedömning av neurokognitiv funktion.

INNOVATION: Reglering av hjärnans metabolism och minskad neural inflammation via kostmetoder har först nyligen undersökts vid behandling/hantering av progressiva kognitiva störningar hos människor. Preliminära resultat hos Alzheimers- och Parkinsonspatienter tyder på att användningen av ketoner för hjärnbränsle förbättrar hjärnans metabolism och cerebral perfusion samt minskar ansamlingen av skadliga hjärnproteiner20 Hittills har effekterna av en KD hos kognitivt nedsatta äldre HIV-patienter inte undersökts. Dessutom föreslår denna studie användning av MRT-testning för att undersöka de longitudinella, fysiologiska förändringarna i hjärnan hos kognitivt nedsatt, äldre HIV-patienter som konsumerar en KD i 12 veckor. Dessutom kommer denna studie att använda det nya FDA-godkända Magnetom Prisma 3T MRI-systemet för att bättre visualisera småskaliga neurala hjärnavvikelser.

Forskningsdesign och metoddesign/inställning: Med hjälp av en experimentell design, totalt 20 äldre (> 50 år), stabila HIV-deltagare (CD4+ lymfocytantal > 350 celler/mm3 under minst två år och ordinerade sin nuvarande cART-regim i minst sex månader) med självidentifierad "glömska" och visa kognitiv funktionsnedsättning (poäng </= på telefonintervju för kognitiv status -Modifierad (TICS-M)) kommer att rekryteras från 1917 års klinik (data extraheras/verifieras med 1917 Clinic databas) och kommer att slumpmässigt tilldelas antingen den ketogena dieten (KD) (< CHO 50 gram/dag) (n = 10) eller patientens valkost (PCD) (inga dietrestriktioner/förändringar) (n = 10) i 12 veckor . Dessutom kommer de första fem (n = 5) kvalificerade (d.v.s. inga metallimplantat, klaustrofobi) deltagare som randomiserats till experimentgruppen också att inkluderas i en ytterligare magnetisk resonanstomografi (MRT) longitudinell studie för att generera preliminära data om de neurologiska förändringarna kopplat till kognitiv förbättring. Tidigare studier på patienter med Alzheimers och Parkinsons sjukdom har rapporterat betydande kognitiv förbättring efter 28, 45 och 90 dagars ketos.

Uteslutningskriterier: Aktuellt drog- eller alkoholmissbruk (> 3 drinkar/dag), tidigare medicinsk historia av psykiska störningar (d.v.s. schizofreni, bipolär), neural skada (dvs. cerebral vaskulär olycka eller traumatisk hjärnskada), demens, Parkinsons, diabetes mellitus , hörselskada eller något annat tillstånd som kontraindicerar deltagande. På grund av de ofullständiga bevisen om statinläkemedels inverkan på kognition, kommer statinanvändning inte att vara uteslutande.

Rekrytering: Flygblad som tillhandahåller grundläggande studier och kontaktinformation för PI kommer att läggas ut i lobbyn/examensrummen på 1917-kliniken. En telefonscreeningsintervju kommer att genomföras för alla intresserade. Under screeningen kommer kognitiv funktionsnedsättning att fastställas via administrering av telefonintervjun för kognitiv bedömning-modifierad (TICS-M). TICS-M är ett verktyg med 13 delar för bedömning av kognitiv funktion hos äldre vuxna. En poäng < 20 indikerar kognitiv funktionsnedsättning (motsvarande en poäng < 25 på den validerade/flitigt använda personliga kognitiva bedömningen, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisering: Deltagare kommer att slumpmässigt tilldelas, med hjälp av permuterad blockrandomisering, till antingen KD- eller PCD-gruppen med samma storlek. CCTS BERD-metodologerna kommer att utveckla den permuterade blockrandomiseringsalgoritmen. Eftersom detta är en dietintervention är det inte möjligt för deltagare/studiepersonal att bli blinda för gruppuppgifter. För att minimera partiskhet/säkerställa döljande av allokering kommer randomiseringsschemat att inkludera sekventiellt numrerade, ogenomskinliga förseglade kuvert och kommer att förvaras av Dr. Morrison.

Datainsamling:

Demografi: Ålder, utbildning, kön, civilstånd/partnerstatus, anställningsstatus/handikappberättigande, SES (Medicaid, matkuponger, p Allmänna bostadsberättigande), år sedan hiv-diagnos (endast baslinjebedömning).

Antropometri: Längd, vikt, BMI, midje- och höftomkrets bedömd vid baslinjen och vecka 1. Höjd (närmast 0,1 cm), midjeomkrets (närmast 0,1 cm) och höftomkrets (närmast 0,1 cm) mätt med Gulick-måttband. Vikt (närmaste 0,01 kg) bedömd med användning av en Tanita kroppssammansättningsanalysator BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI kommer att beräknas. Midjeomkretsen kommer att mätas vid naveln vid slutet av inspirationen. Höftmått kommer att utvärderas vid den bredaste höftdelen.

Kognition: Kognition kommer att bestämmas via det välvaliderade NIH Cognition Toolbox-batteriet. NIH Toolbox är ett omfattande datoriserat batteri som utvärderar varje större kognitiv domän på ~30 minuter. Denna teknik har designats/betatestats i nästan ett decennium av världsberömda neuropsykologer och datorprogrammerare. Poängsättningen inkluderar följande korrigerade (ålder, utbildning, kön, ras) poäng: flytande kognition komposit, kristalliserad kognition komposit, övergripande kognitiv funktion komposit, och poäng för varje enskild domän (d.v.s. exekutiva funktioner, uppmärksamhet, episodiskt minne, språk, bearbetningshastighet och arbetsminne). Nedskrivningspoäng kan härledas från var och en av de tidigare nämnda poängen.

Neuroimaging: All neuroimaging screening, datainsamling och dataanalyser kommer att utföras av Dr Jarred Younger. Godkända deltagare kommer att delta i en baslinjebildsession. All avbildning kommer att utföras på UAB Civitan International Research Centers 3-Telsa Siemens Prisma-skanner och 64-kanals huvud/hals-mottagningsspole. Deltagarna kommer först att slutföra en högupplöst strukturell skanning för gruppregistrering. Deltagarna kommer sedan att slutföra den T2*-vägda blodsyrenivåberoende (BOLD) funktionella skanningen. Den funktionella skanningen kommer att använda ett "vilotillstånd"-protokoll där deltagarna instrueras att blunda och vila. Den 12-minuterskörningen kommer att samla in funktionella volymer varannan sekund. Deltagarna kommer att bjudas tillbaka till skannern efter att ha slutfört interventionen, då de kommer att upprepa hela skanningssekvensen. Strukturella och funktionella data kommer att undersökas longitudinellt för att fastställa förändringar som uppstår som ett resultat av interventionen. Förändringar i gråmateriastrukturen kommer att undersökas med en högdimensionell förvrängning (HDW) tensorbaserad morfometri. Funktionella data kommer att analyseras med hjälp av en fraktionell amplitud av lågfrekventa fluktuationer (FALFF). Det relativa aktivitetsmönstret kommer att kontrasteras i skanningarna före och efter interventionen för att fastställa områden som visar större eller mindre neural aktivitet efter interventionsdieten. För att hjälpa till att mildra förlusten av statistisk kraft på grund av den låga urvalsstorleken i denna preliminära analys, kommer all statistik att köras inom-person med en voxel-vis statistisk tröskel på p < 0,005.

Oralt glukostoleranstest (OGTT): Screening består av en glukosbelastning på 75 g vid baslinjen (tid 0). Vid ~7 på morgonen, efter en 12-timmars fasta, kommer en flexibel intravenös kateter att placeras i ett antecubital utrymme. Blodprover kommer att tas vid tidpunkterna 0, 10, 20, 30, 60, 90 och 120 minuter. Serum kommer att förvaras vid -85oC tills de analyseras för glukos, insulin och C-peptid. Helkroppens insulinkänslighet och β-cellrespons kommer att härledas via OGTT vid baslinjen/vecka 12.

Analys av glukos, C-peptid och insulin: Koncentrationer av glukos, insulin och C-peptid kommer att analyseras i UAB Diabetes Research Center (Core Director: B. Gower, primär mentor). Glukos kommer att mätas i 3 µL sera med glukosoxidasmetoden på en Stanbio Sirrus-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insulin kommer att analyseras i 50-µL alikvoter med användning av immunfluorescens på en TOSOH AIA-II-analysator (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptid kommer att analyseras i 20-µL alikvoter med hjälp av TOSOH-analysatorn.

Lipider: Totalt, högdensitetskolesterol (HDL) och triglycerider kommer att mätas med hjälp av SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lågdensitetslipoprotein kommer att beräknas med användning av metoden enligt Friedewald.

Inflammationsmarkörer: Bedöms genom immunanalys i fastande morgonsera före och efter interventionen. Högkänsligt C-reaktivt protein (CRP) kommer att bedömas med turbidometriska metoder med hjälp av en SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory), med reagens erhållna från Pointe Scientific, och TNF-a och IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 och IL-12p70 genom att använda elektrokemiluminescens (Meso Scale Discovery).

Urinketoner: Förekomst av acetoättiksyra (ketoner) bedömd via Precision XTRA Ketone Monitoring System. Alla deltagare kommer att övervaka kapillärglukos dagligen under de första två veckorna och sedan varje vecka. Resultaten kommer att dokumenteras på loggblad och returneras till studiepersonalen. Deltagarna kommer att kontaktas via telefon vecka 4 och 8 för att påminna om inlämning av ketonlogg.

Tillvägagångssätt: Berättigade deltagare kommer att randomiseras till antingen experimentgruppen (n = 10) eller kontrollgruppen (n = 10) och schemalagda för insamling av baslinjedata. Laboratorie-, demografiska och antropometriska bedömningar kommer att slutföras UAB:s Clinical Research Unit (CRU). Baslinjedata kommer att omfatta: demografiskt frågeformulär, oralt glukostoleranstest (OGTT), inflammatoriska analyser och lipidpanel samt en antropometrisk utvärdering. Dessutom kommer deltagarna att ges utbildning relaterad till bedömning av urinketoner, inklusive ett visuellt hjälpmedel/handout som visar färgrubriken och motsvarande numeriska värde. Även om alla mellanmål och måltider för KD-gruppen kommer att tillhandahållas, kommer experimentgruppsdeltagare att få näringsrådgivning relaterad till KD och försedda med åhörarkopior som lyfter fram viktiga komponenter i en KD så att deltagarna kan förbli anslutna till interventionen även om de äter i en restaurang eller i andra sociala sammanhang. Efter att de ovannämnda föremålen har slutförts kommer deltagarna att eskorteras till UAB-sjukhusets cafeteria och tillhandahålla en kupong för frukost innan de slutföra kognitionsbedömningarna. Efter att frukosten är klar kommer deltagarna att återvända till CRU:n för att färdigställa det kognitiva batteriet i ett privat konferensrum. Ifyllande av frågeformulären kommer att fyllas i på en bärbar dator som är säkrad med programvaran PGP Whole Disk Encryption® för att säkerställa deltagarnas konfidentialitet/integritet. Efter slutförandet av det kognitiva batteriet kommer individer som randomiserats till experimentgruppen och som är villiga/berättigade att genomgå MRT-test, att eskorteras till UAB Highlands radiologiavdelning. Leverans av måltider/snacks (vecka 1) börjar veckan efter insamling av baslinjedata. Telefonkonferenser varannan vecka kommer att genomföras med alla deltagare för att upprätthålla deltagarnas kontakt samt för att bedöma om interventionen följs, utmaningar och svara på frågor. Dessutom kommer alla deltagare att genomföra en urinketonbedömning vecka 4 och 8 och rapportera dessa fynd under konferenssamtal. Obs: Deltagare som ordinerat mediciner som är kända för att orsaka onormal urinfärg (d.v.s. azofärgämnen, nitrofurantoin och riboflavin) eller påverkar resultaten (levodopa, hydroxikinolin, metyldopa/kaptopril) eller som rapporterar svårigheter att skilja skillnader mellan färger kommer att återvända till UAB:s CRU för serum. ketonanalys vid vecka 4 och 8. Dessutom kommer en undersökning att genomföras till KD-gruppen för att fastställa vad deltagarna gillade och inte gillade med kosten (vecka 12). Alla deltagare kommer att kompenseras för sin tid enligt följande: 1) Baslinje och efter intervention (vecka 12) laboratorie- och kognitiva bedömningar, $50/besök (N = 20); 2) MRT-slutförande (n = 5), $50/skanning; 3) Ketonbedömning (vecka 4 och 8, n = 20), $10 vardera; och 4) Kognitiv bedömning sex veckor efter intervention (vecka 18), (N = 20), $25.

Kostintervention:

KD: Måltider/snacks kommer att tillhandahållas/lagas av UAB Clinical Research Units Bionutrition Department, en enhet som sysselsätter två dietister som alla är registrerade genom Academy of Nutrition and Dietetics och licensierade i deras perspektiv. Mat kommer att levereras varje vecka via en kurir i lämpliga mattransportkylare. UAB Bionutrition Department har stor erfarenhet av genomförande av forskningsutfodringsstudier inklusive studier som kräver specialiserade måltidsplaner. Måltiderna kommer att matchas för energiinnehåll för att bibehålla nuvarande energibalans och består av < 50 gram CHO/dag. Dagligt CHO-intag kommer i första hand att härröra från färska grönsaker.

PCD-grupp: Deltagare i denna grupp kommer att instrueras att behålla sina normala kostmönster. För att säkerställa att deltagarna i kontrollgruppen inte konsumerar en ketogen diet (< 50 g CHO/dag) under 12-veckorsinterventionen, kommer deltagarna att genomföra en urinketonscreening hemma och rapportera resultat till projektkoordinator eller PI under veckorna 4 och 8. Om en ketogen diet valfritt konsumeras av en medlem av PCD-gruppen, kommer deltagaren att tillåtas att slutföra studien; deltagarens data kommer dock inte att inkluderas i analyser.

Interventionstrohet: Interventionstrohet kommer att bedömas med hjälp av strategier som är konsekventa i litteraturen. 31-34 35 En omfattande manual kommer att utvecklas som beskriver rekrytering, retention, bedömning och standardiserade interventionsprotokoll. Standardiserade checklistor kommer att användas för att granska rutiner. När en checklista inte uppfylls kommer orsaker att undersökas/omutbildning kommer att ske. Varje deltagare kommer att kontaktas per telefon varannan vecka för att förstärka interventionskoncept (baserat på gruppuppgift), påminnelser om möten, svara på frågor och ta upp problemområden. Interventionsefterlevnad kommer att bedömas vid vecka 4 och 8 via urinketonanalys såvida det inte är kontraindicerat, vilket i fall serumketoner kommer att analyseras.

Statistisk analys:

Demografiska, antropometriska och baslinjeegenskaper: Demografiska data (d.v.s. ålder, utbildning, kön, civilstånd/partnerstatus, anställningsstatus och år sedan hiv-diagnos; antropometri (d.v.s. längd, vikt, BMI, midje- och höftomkrets); och baslinje mätningar inklusive kognition (kognitiva poäng och försämringspoäng), inflammatoriska markörer (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 och IL-12p70), kardiometabola faktorer (OGTT, glukos, C-peptid och insulin) kommer att rapporteras för varje individ. Jämförelser mellan dietgrupperna kommer att genomföras för att bedöma i vilken grad jämförbarhet av randomisering uppnåddes.

Primär analys: Alla primära resultat (nedsättningspoäng, inflammatoriska markörer och kardiometabola faktorer) kommer att undersökas genom en analys av kovarians (ANCOVA) inklusive förändringen från baslinje till slutförande av dietbehandling som beroende variabel, studiegrupp som oberoende variabel och baslinje mäter som en kovariat, för att utvärdera effekterna av en 12 veckor lång KD kontra PCD. De varaktiga kognitiva effekterna av en 12 veckors KD kontra PCD sex veckor efter avslutad intervention kommer att undersökas av en ANCOVA inklusive förändring av nedsättningspoäng från 12 veckor till 18 veckor som beroende variabel, studiegrupp som oberoende variabel och nedsättningspoäng vid 12 veckor som en samvariat.

Sekundär analys: Förändringarna i neural aktivitet och neurokognitiv funktion som demonstreras via MRT i delprovet av KD-gruppen kommer att undersökas med ett parat t-test. Spearman R-korrelation kommer att utföras för att bedöma nivån av överensstämmelse mellan NIH neurokognitiva tester och MRT vid bedömning av neurokognitiv funktion hos medicinskt stabila HIV-patienter i åldern > 50 år.

Nästa steg: Ett viktigt skäl för att genomföra denna pilotstudie är att utvärdera genomförbarheten och fastställa initiala data för de primära resultaten, för att kunna utföra en beräkning av urvalsstorlek för ett större försök. Medelvärdet och standardfelet för skillnaden mellan förändringarna av KD-grupp och PCD-grupp kommer att användas för att beräkningen av provstorleken ska nå en effekt på 80 %. Dessutom kommer studieprotokollet, frågeformulär för datainsamling, randomiseringsförfarande, rekrytering och samtycke samt interventionens acceptans att utvärderas. Resultaten och det testade/förbättrade protokollet för denna studie kommer att stödja en R21/R01-mekanism (d.v.s. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisciplinary Studies of HIV and Aging) som kommer att inkludera och utöka efter specifika mål och hypoteser :

Specifikt syfte: Jämför de kognitiva, kardiometaboliska och neurala strukturella effekterna av en KD kontra PCD hos medicinskt stabila, äldre (> 50 år) HIV-patienter med kognitiv funktionsnedsättning.

Det postuleras att, i jämförelse med kontrollgruppen, kommer äldre (i åldern > 50 år) HIV-positiva, kognitivt nedsatta individer randomiserade till KD att visa följande:

Hypotes 1: Förbättrad kognition. Hypotes 2: Minskad insulin, glukos och systemisk inflammation samt förbättrad insulinkänslighet.

Hypotes 3: Förhöjd neural aktivitet som observerats med MRT.