Effets de l'alimentation sur le traitement cérébral (EDBP)

Objectifs spécifiques : Chez les patients VIH médicalement stables, plus âgés (> 50 ans) atteints de troubles cognitifs, cette étude :

Dans l'ensemble : tester la faisabilité du recrutement, de la rétention et de l'adhésion à un régime cétogène par rapport à une intervention de régime au choix du patient (PCD).

Primaire : Comparez l'impact d'un KD de 12 semaines par rapport à un PCD sur :

1. Fonction cognitive (à 12 semaines).
2. Inflammation (à 12 semaines).
3. Profil cardiométabolique (à 12 semaines).

4. Persistance des effets cognitifs (à 18 semaines).

   Secondaire : Dans un sous-échantillon (n = 5 ; groupe expérimental) :

5. Examinez les changements dans l'activité neuronale et le fonctionnement neurocognitif comme démontré par l'imagerie par résonance magnétique (IRM), après un régime KD de 12 semaines.
6. Évaluer le niveau de concordance entre les tests neurocognitifs des NIH et l'IRM dans l'évaluation du fonctionnement neurocognitif.

INNOVATION : La régulation du métabolisme cérébral et la réduction de l'inflammation neurale via des approches diététiques n'ont été explorées que récemment dans le traitement/la gestion des troubles cognitifs progressifs chez l'homme. Les résultats préliminaires chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson suggèrent que l'utilisation de cétones comme carburant cérébral améliore le métabolisme cérébral et la perfusion cérébrale, ainsi que réduit l'accumulation de protéines cérébrales nocives20. En outre, cette étude propose l'utilisation de tests IRM pour examiner les changements longitudinaux et physiologiques dans le cerveau de patients âgés atteints du VIH et souffrant de troubles cognitifs et consommant un KD pendant 12 semaines. De plus, cette étude utilisera le nouveau système d'IRM Magnetom Prisma 3T approuvé par la FDA pour mieux visualiser les anomalies cérébrales neurales à petite échelle.

Conception et méthodes de recherche Conception/contexte : À l'aide d'une conception expérimentale, un total de 20 participants séropositifs plus âgés (> 50 ans) et stables (nombre de lymphocytes CD4+ > 350 cellules/mm3 pendant au moins deux ans et ayant prescrit leur régime actuel de cART pendant au moins six mois) avec un "oubli" auto-identifié et présentant une déficience cognitive (score </= on Telephone Interview for Cognitive Status -Modified (TICS-M)) seront recrutés à la clinique 1917 (données extraites/vérifiées à l'aide de la base de données de la clinique 1917) et sera assigné au hasard soit au régime cétogène (KD)(< CHO 50 grammes/jour) (n = 10) soit au groupe de régime au choix du patient (PCD) (pas de restrictions/changements alimentaires) (n = 10) pendant 12 semaines . De plus, les cinq premiers (n = 5) participants éligibles (c. associée à une amélioration cognitive. Des études antérieures chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson ont rapporté une amélioration cognitive significative à 28, 45 et 90 jours de cétose.

Critères d'exclusion : Abus actuel de drogues ou d'alcool (> 3 verres/jour), antécédents médicaux de troubles mentaux (c.-à-d. schizophrénie, bipolaire), lésion neurale (c.-à-d. accident vasculaire cérébral ou lésion cérébrale traumatique), démence, maladie de Parkinson, diabète sucré , malentendant ou toute autre condition qui contre-indique la participation. En raison des preuves non concluantes concernant l'influence des statines sur la cognition, l'utilisation des statines ne sera pas exclusive.

Recrutement : des dépliants fournissant les informations de base sur les études et les coordonnées du PI seront affichés dans le hall/salles d'examen de la clinique 1917. Une entrevue de présélection téléphonique sera effectuée pour toutes les personnes intéressées. Au cours du dépistage, la déficience cognitive sera déterminée par l'administration de l'entrevue téléphonique pour l'évaluation cognitive modifiée (TICS-M). TICS-M est un outil en 13 points pour l'évaluation de la fonction cognitive chez les personnes âgées. Un score < 20 indique une déficience cognitive (équivalent à un score < 25 sur l'évaluation cognitive en personne validée/largement utilisée, le Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisation : les participants seront affectés au hasard, en utilisant la randomisation par blocs permutés, au groupe KD ou PCD de taille égale. Les méthodologistes du CCTS BERD développeront l'algorithme de randomisation des blocs permutés. Parce qu'il s'agit d'une intervention diététique, il n'est pas possible que les participants/personnel de l'étude soient aveuglés à l'affectation de groupe. Afin de minimiser les biais/d'assurer la dissimulation de l'attribution, le calendrier de randomisation comprendra des enveloppes scellées opaques numérotées séquentiellement et sera conservé par le Dr Morrison.

Collecte de données:

Données démographiques : âge, éducation, sexe, état matrimonial/partenaire, statut d'emploi/admissibilité au handicap, statut socio-économique (Medicaid, coupons alimentaires, admissibilité au logement public), années depuis le diagnostic du VIH (évaluation de base uniquement).

Anthropométrie : taille, poids, IMC, tour de taille et de hanche évalués au départ et à la semaine 1. Taille (0,1 cm le plus proche), tour de taille (0,1 cm le plus proche) et tour de hanches (0,1 cm le plus proche) mesurés avec le ruban à mesurer Gulick. Poids (le plus proche de 0,01 kg) évalué à l'aide d'un analyseur de composition corporelle Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. L'IMC sera calculé. Le tour de taille sera mesuré au niveau du nombril en fin d'inspiration. Les mesures de la hanche seront évaluées à la partie la plus large de la hanche.

Cognition : la cognition sera déterminée via la batterie NIH Cognition Toolbox bien validée. La boîte à outils NIH est une batterie informatisée complète qui évalue chaque domaine cognitif majeur en environ 30 minutes. Cette technologie est en conception/test bêta depuis près d'une décennie par des neuropsychologues et des programmeurs informatiques de renommée mondiale. La notation comprend les scores corrigés suivants (âge, éducation, sexe, race) : composite de la cognition fluide, composite de la cognition cristallisée, composite de la fonction cognitive globale et scores pour chaque domaine individuel (c'est-à-dire la fonction exécutive, l'attention, la mémoire épisodique, le langage, la vitesse de traitement , et mémoire de travail). Les scores de déficience peuvent être dérivés de chacun des scores susmentionnés.

Neuroimagerie : Tous les dépistages, collectes de données et analyses de données par neuroimagerie seront effectués par le Dr Jarred Younger. Les participants approuvés assisteront à une séance d'imagerie de référence. Toutes les images seront réalisées sur le scanner 3-Telsa Siemens Prisma du UAB Civitan International Research Center et la bobine de réception tête / cou à 64 canaux. Les participants effectueront d'abord une analyse structurelle haute résolution pour l'inscription du groupe. Les participants effectueront ensuite l'analyse fonctionnelle dépendante du niveau d'oxygène dans le sang pondérée en T2* (BOLD). L'analyse fonctionnelle utilisera un protocole "à l'état de repos" dans lequel les participants sont invités à fermer les yeux et à se reposer. L'exécution de 12 minutes collectera des volumes fonctionnels toutes les 2 secondes. Les participants seront invités à revenir au scanner après avoir terminé l'intervention, moment auquel ils répéteront l'intégralité de la séquence de numérisation. Les données structurelles et fonctionnelles seront examinées longitudinalement pour déterminer les changements survenus à la suite de l'intervention. Les changements dans la structure de la matière grise seront examinés à l'aide d'une approche de morphométrie basée sur le tenseur de déformation à haute dimension (HDW). Les données fonctionnelles seront analysées à l'aide d'une approche Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF). Le modèle d'activité relative sera mis en contraste dans les analyses pré-intervention et post-intervention pour déterminer les zones présentant une activité neuronale plus ou moins importante après le régime d'intervention. Pour aider à atténuer la perte de puissance statistique due à la faible taille de l'échantillon dans cette analyse préliminaire, toutes les statistiques seront exécutées au sein de la personne avec un seuil statistique par voxel de p <0,005.

Test oral de tolérance au glucose (OGTT) : Le dépistage consiste en une charge de glucose de 75 g au départ (temps 0). A ~7h du matin, après un jeûne de 12h, un cathéter intraveineux souple sera placé dans un espace antécubital. Des échantillons de sang seront prélevés aux temps 0, 10, 20, 30, 60, 90 et 120 minutes. Les sérums seront conservés à -85oC jusqu'à ce qu'ils soient analysés pour le glucose, l'insuline et le C-Peptide. La sensibilité à l'insuline du corps entier et la réactivité des cellules β seront dérivées via l'OGTT au départ/semaine 12.

Analyse du glucose, du peptide C et de l'insuline : les concentrations de glucose, d'insuline et de peptide C seront analysées au centre de recherche sur le diabète de l'UAB (directeur principal : B. Gower, mentor principal). Le glucose sera mesuré dans 3 µL de sérum en utilisant la méthode de la glucose oxydase sur un analyseur Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). L'insuline sera dosée dans des aliquotes de 50 µL en utilisant l'immunofluorescence sur un analyseur TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). Le peptide C sera dosé dans des aliquotes de 20 µL à l'aide de l'analyseur TOSOH.

Lipides : Le cholestérol total à haute densité (HDL) et les triglycérides seront mesurés à l'aide de l'analyseur SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX) ; les lipoprotéines de basse densité seront calculées selon la méthode de Friedewald.

Marqueurs d'inflammation : Evalués par dosage immunologique dans les sérums du matin à jeun avant et après l'intervention. La protéine C-réactive (CRP) à haute sensibilité sera évaluée par des méthodes turbidométriques en utilisant un analyseur SIRRUS (Laboratoire Stanbio), avec des réactifs obtenus auprès de Pointe Scientific, et TNF-a et IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8, et IL-12p70 en utilisant l'électrochimiluminescence (Meso Scale Discovery).

Cétones urinaires : Présence d'acide acétoacétique (cétones) évaluée via le système de surveillance des cétones Precision XTRA. Tous les participants surveilleront la glycémie capillaire quotidiennement pendant les deux premières semaines, puis chaque semaine. Les résultats seront documentés sur une feuille de contrôle et retournés au personnel de l'étude. Les participants seront contactés par téléphone les semaines 4 et 8 pour rappeler la soumission du journal des cétones.

Procédures : les participants éligibles seront randomisés dans le groupe expérimental (n = 10) ou dans le groupe témoin (n = 10) et programmés pour la collecte de données de référence. Des évaluations de laboratoire, démographiques et anthropométriques seront réalisées par l'unité de recherche clinique (CRU) de l'UAB. Les données de base comprendront : un questionnaire démographique, un test de tolérance au glucose par voie orale (OGTT), des tests inflammatoires et un panel lipidique ainsi qu'une évaluation anthropométrique. De plus, les participants recevront une formation liée à l'évaluation des cétones dans l'urine, y compris une aide visuelle/document qui affiche la rubrique de couleur et la valeur numérique correspondante. Même si toutes les collations et tous les repas du groupe KD seront fournis, les participants du groupe expérimental recevront des conseils nutritionnels liés au KD et recevront des documents qui mettent en évidence les composants importants d'un KD afin que les participants puissent rester adhérents à l'intervention même s'ils mangent dans un restaurant ou dans d'autres contextes sociaux. Une fois les éléments susmentionnés terminés, les participants seront escortés à la cafétéria de l'hôpital UAB et recevront un bon pour le petit-déjeuner avant la fin des évaluations cognitives. Une fois le petit-déjeuner terminé, les participants retourneront au CRU pour compléter la batterie cognitive dans une salle de conférence privée. Les questionnaires seront remplis sur un ordinateur portable sécurisé par le logiciel PGP Whole Disk Encryption® pour garantir la confidentialité/vie privée des participants. Une fois la batterie cognitive terminée, les individus randomisés dans le groupe expérimental et désireux/éligibles de subir des tests IRM seront escortés au service de radiologie UAB Highlands. La livraison des repas/collations (semaine 1) commencera la semaine suivant la collecte des données de référence. Des conférences téléphoniques bihebdomadaires seront organisées avec tous les participants pour maintenir le contact avec les participants ainsi que pour évaluer l'adhésion à l'intervention, les défis et répondre aux questions. De plus, tous les participants effectueront une évaluation de la cétone urinaire les semaines 4 et 8 et rapporteront ces résultats lors des conférences téléphoniques. Remarque : les participants qui ont prescrit des médicaments connus pour provoquer une couleur anormale de l'urine (c'est-à-dire des colorants azoïques, la nitrofurantoïne et la riboflavine) ou affecter les résultats (lévodopa, hydroxyquinoline, méthyldopa/captopril) ou qui signalent des difficultés à distinguer les différences entre les couleurs retourneront au CRU de l'UAB pour le sérum analyse des cétones aux semaines 4 et 8. De plus, un sondage sera administré au groupe KD pour déterminer ce que les participants ont aimé et n'ont pas aimé dans le régime alimentaire (semaine 12). Tous les participants seront rémunérés pour leur temps comme suit : 1) Évaluations de laboratoire et cognitives de base et post-intervention (semaine 12), 50 $/visite (N = 20); 2) Achèvement de l'IRM (n = 5), 50 $/scan ; 3) Évaluation des cétones (semaines 4 et 8, n = 20), 10 $ chacune ; et 4) Évaluation cognitive post-intervention à six semaines (semaine 18), (N = 20), 25 $.

Intervention diététique :

KD : Les repas/collations seront fournis/préparés par le département de bionutrition de l'unité de recherche clinique de l'UAB, une unité qui emploie deux diététistes qui sont tous enregistrés auprès de l'Académie de nutrition et de diététique et agréés dans leurs états de perspective. La nourriture sera livrée chaque semaine par un coursier dans des glacières de transport de nourriture appropriées. Le département de bionutrition de l'UAB possède une vaste expérience dans la mise en œuvre d'études d'alimentation de recherche, y compris des études nécessitant des plans de repas spécialisés. Les repas seront appariés pour leur contenu énergétique afin de maintenir l'équilibre énergétique actuel et consisteront en < 50 grammes de CHO/jour. L'apport quotidien en glucides proviendra principalement de légumes frais.

Groupe PCD : les participants de ce groupe seront invités à maintenir leurs habitudes alimentaires normales. Pour s'assurer que les participants du groupe témoin ne consomment pas de manière élective un régime cétogène (< 50 g CHO/jour) pendant l'intervention de 12 semaines, les participants effectueront un dépistage des cétones urinaires à domicile et rapporteront les résultats au coordinateur du projet ou au PI les semaines 4 et 8. Si un régime cétogène est consommé électivement par un membre du groupe PCD, le participant sera autorisé à terminer l'étude ; cependant, les données du participant ne seront pas incluses dans les analyses.

Fidélité de l'intervention : la fidélité de l'intervention sera évaluée à l'aide de stratégies cohérentes dans la littérature. 31-34 35 Un manuel complet détaillant les protocoles de recrutement, de rétention, d'évaluation et d'intervention normalisés sera élaboré. Des listes de contrôle normalisées seront utilisées pour examiner les procédures. Lorsqu'un élément de la liste de contrôle n'est pas satisfait, les raisons seront explorées/une nouvelle formation aura lieu. Chaque participant sera contacté par téléphone toutes les deux semaines pour renforcer les concepts d'intervention (basés sur l'affectation de groupe), les rappels de rendez-vous, répondre aux questions et aborder les domaines de préoccupation. L'adhésion à l'intervention sera évaluée aux semaines 4 et 8 par analyse des cétones urinaires, sauf contre-indication, auquel cas les cétones sériques seront analysées.

Analyses statistiques:

Caractéristiques démographiques, anthropométriques et de base : données démographiques (c'est-à-dire l'âge, l'éducation, le sexe, l'état matrimonial/partenaire, le statut d'emploi et le nombre d'années écoulées depuis le diagnostic du VIH ; données anthropométriques (c'est-à-dire taille, poids, IMC, tour de taille et de hanche) ; et données de base mesures comprenant la cognition (scores cognitifs et score de déficience), les marqueurs inflammatoires (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 et IL-12p70), les facteurs cardiométaboliques (OGTT, glucose, C-peptide , et insuline) seront rapportés pour chaque sujet. Des comparaisons entre les groupes de régime seront effectuées pour évaluer le degré auquel la comparabilité de la randomisation a été atteinte.

Analyse primaire : Tous les critères de jugement principaux (score de déficience, marqueurs inflammatoires et facteurs cardiométaboliques) seront examinés par une analyse de covariance (ANCOVA) incluant le changement entre le début et la fin du traitement diététique comme variable dépendante, le groupe d'étude comme variable indépendante et le début mesures en tant que covariable, pour évaluer les effets d'un KD de 12 semaines par rapport à PCD. Les effets cognitifs durables d'un KD de 12 semaines par rapport à un PCD six semaines après la fin de l'intervention seront examinés par une ANCOVA, y compris le changement du score de déficience de la semaine 12 à la semaine 18 en tant que variable dépendante, le groupe d'étude en tant que variable indépendante et le score de déficience à 12 semaines comme covariable.

Analyse secondaire : les modifications de l'activité neuronale et du fonctionnement neurocognitif, telles que démontrées par IRM dans le sous-échantillon du groupe KD, seront examinées par un test t apparié. La corrélation Spearman R sera menée pour évaluer le niveau de concordance entre les tests neurocognitifs des NIH et l'IRM dans l'évaluation de la fonction neurocognitive chez les patients VIH médicalement stables âgés de > 50 ans.

Prochaines étapes : Une raison importante pour mener cette étude pilote est d'évaluer la faisabilité et de déterminer les données initiales pour les critères de jugement principaux, afin d'effectuer un calcul de la taille de l'échantillon pour un essai plus important. La moyenne et l'erreur standard de la différence entre les changements du groupe KD et du groupe PCD seront utilisées pour le calcul de la taille de l'échantillon pour atteindre une puissance de 80 %. De plus, le protocole d'étude, les questionnaires de collecte de données, la procédure de randomisation, le recrutement et le consentement, et l'acceptabilité de l'intervention seront évalués. Les résultats et le protocole testé/amélioré de cette étude soutiendront un mécanisme R21/R01 (c. :

Objectif spécifique : Comparer les effets cognitifs, cardiométaboliques et neuraux d'une KD par rapport à la PCD chez des patients VIH médicalement stables, âgés (> 50 ans) atteints de troubles cognitifs.

Il est postulé que, par rapport au groupe témoin, les personnes séropositives plus âgées (> 50 ans) atteintes de troubles cognitifs randomisées dans le groupe KD démontreront ce qui suit :

Hypothèse 1 : Amélioration de la cognition. Hypothèse 2 : Diminution de l'insuline, du glucose et de l'inflammation systémique ainsi qu'une amélioration de la sensibilité à l'insuline.

Hypothèse 3 : Activité neurale accrue telle qu'observée par IRM.