饮食对大脑处理的影响 (EDBP)

具体目标：在病情稳定、年龄较大（> 50 岁）且有认知障碍的 HIV 患者中，本研究将：

总体：测试招募、保留和坚持生酮饮食与患者选择饮食 (PCD) 干预的可行性。

主要：比较 12 周 KD 与 PCD 对以下方面的影响：

1. 认知功能（12 周时）。
2. 炎症（12 周）。
3. 心脏代谢概况（12 周时）。

4. 认知影响的持久性（在 18 周时）。

   次要：在子样本中（n = 5；实验组）：

5. 在 KD 饮食 12 周后，检查神经活动和神经认知功能的变化，如磁共振成像 (MRI) 所示。
6. 评估 NIH 神经认知测试和 MRI 在神经认知功能评估中的一致性水平。

创新：最近才在人类进行性认知障碍的治疗/管理中探索通过饮食方法调节大脑代谢和减少神经炎症。 阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的初步结果表明，使用酮类作为脑燃料可改善脑代谢和脑灌注，并减少有害脑蛋白的积累 20 迄今为止，尚未探索生酮饮食对认知受损的老年 HIV 患者的影响。 此外，这项研究建议使用 MRI 测试来检查认知受损的老年 HIV 患者服用 KD 12 周后大脑的纵向生理变化。 此外，这项研究将利用新的 FDA 批准的 Magnetom Prisma 3T MRI 系统来更好地可视化小规模的神经脑异常。

研究设计和方法 设计/设置：使用实验设计，共有 20 名年龄较大（> 50 岁）、稳定的 HIV 参与者（CD4+ 淋巴细胞计数 > 350 个细胞/mm3 至少两年，并且规定了他们目前的 cART 方案至少六个月）自我认定为“健忘”并表现出认知障碍（分数 </= 认知状态电话访谈 - 修改（TICS-M））将从 1917 诊所招募（使用 1917 诊所数据库提取/验证数据）并将被随机分配到生酮饮食 (KD)（< CHO 50 克/天）（n = 10）或患者选择饮食（PCD）（无饮食限制/改变）（n = 10）组，持续 12 周. 此外，随机分配到实验组的前五名 (n = 5) 符合条件（即没有金属植入物、幽闭恐惧症）的参与者也将参加额外的磁共振成像 (MRI) 纵向研究，以生成有关神经系统变化的初步数据与认知改善有关。 先前对阿尔茨海默病和帕金森病患者的研究报告称，在生酮症的第 28、45 和 90 天，认知能力显着改善。

排除标准：当前吸毒或酗酒（> 3 杯/天）、既往精神障碍病史（即精神分裂症、双相情感障碍）、神经损伤（即脑血管意外或创伤性脑损伤）、痴呆症、帕金森症、糖尿病、听力受损或任何其他禁忌参与的条件。 由于关于他汀类药物对认知的影响的不确定证据，他汀类药物的使用不是排他性的。

招聘：提供基本研究和PI联系方式的传单将张贴在1917诊所的大厅/考场。 将对所有感兴趣的个人进行电话筛选访谈。 在筛选期间，认知障碍将通过认知评估修正电话访谈 (TICS-M) 的管理来确定。 TICS-M 是一种用于评估老年人认知功能的 13 项工具。 得分 < 20 表示认知障碍（相当于在经过验证/广泛使用的面对面认知评估、迷你精神状态测试 [MMSE] 中得分 < 25）。

随机化：将使用置换块随机化将参与者随机分配到大小相等的 KD 或 PCD 组。 CCTS BERD 方法学家将开发置换块随机化算法。 因为这是一种饮食干预，所以参与者/研究人员不可能对小组分配视而不见。 为了尽量减少偏倚/确保分配隐藏，随机化时间表将包括按顺序编号的不透明密封信封，并将由 Morrison 博士保管。

数据采集​​：

人口统计数据：年龄、教育程度、性别、婚姻/伴侣状况、就业状况/残疾资格、SES（医疗补助、食品券、公共住房资格）、HIV 诊断后的年数（仅基线评估）。

人体测量学：在基线和第 1 周评估的身高、体重、BMI、腰围和臀围。 使用 Gulick 卷尺测量身高（最接近 0.1 厘米）、腰围（最接近 0.1 厘米）和臀围（最接近 0.1 厘米）。 重量（最近的 .01 kg) 使用 Tanita 身体成分分析仪 BC418（美国 Tanita Corp of America，Arlington Heights，IL）进行评估。 将计算 BMI。 腰围将在吸气结束时在肚脐处测量。 臀部测量值将在最宽的臀部部分进行评估。

认知：认知将通过经过充分验证的 NIH Cognition Toolbox Battery 确定。 NIH 工具箱是一个全面的计算机化电池，可在约 30 分钟内评估每个主要认知领域。 这项技术已经由世界知名的神经心理学家和计算机程序员进行了近十年的设计/测试版测试。 评分包括以下校正（年龄、教育、性别、种族）分数：流体认知综合分数、结晶认知综合分数、整体认知功能综合分数，以及每个单独领域的分数（即执行功能、注意力、情景记忆、语言、处理速度）和工作记忆）。 损伤分数可以从上述分数中的每一个导出。

神经影像学：所有神经影像学筛查、数据收集和数据分析都将由 Jarred Younger 博士进行。 批准的参与者将参加基线成像会议。 所有成像都将在 UAB Civitan 国际研究中心的 3-Telsa Siemens Prisma 扫描仪和 64 通道头部/颈部接收线圈上进行。 参与者将首先完成用于组注册的高分辨率结构扫描。 然后，参与者将完成 T2* 加权血氧水平依赖性 (BOLD) 功能扫描。 功能扫描将使用“静息状态”协议，要求参与者闭上眼睛休息。 12 分钟的运行将每 2 秒收集一次功能容积。 参与者将在完成干预后被邀请回到扫描仪，届时他们将重复整个扫描序列。 将纵向检查结构和功能数据，以确定因干预而发生的变化。 将使用基于高维翘曲 (HDW) 张量的形态测量方法检查灰质结构的变化。 将使用低频波动分数幅度 (FALFF) 方法分析功能数据。 相对活动模式将在干预前和干预后扫描中进行对比，以确定干预饮食后显示出更多或更少神经活动的区域。 为了帮助减轻由于此初步分析中样本量较小而导致的统计功效损失，所有统计数据都将在个人内部运行，体素统计阈值 p < 0.005。

口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)：筛选包括基线（时间 0）的 75 g 葡萄糖负荷。 大约早上 7 点，在禁食 12 小时后，将一根灵活的静脉内导管放置在肘前空间。 将在第 0、10、20、30、60、90 和 120 分钟收集血样。 血清将储存在 -85oC，直到分析葡萄糖、胰岛素和 C 肽。 全身胰岛素敏感性和 β 细胞反应性将通过 OGTT 在基线/第 12 周获得。

葡萄糖、C 肽和胰岛素的分析：葡萄糖、胰岛素和 C 肽的浓度将在 UAB 糖尿病研究中心（核心主任：B. Gower，主要导师）进行分析。 在 Stanbio Sirrus 分析仪（Stanbio Laboratory, Boerne, TX）上使用葡萄糖氧化酶法测量 3 µL 血清中的葡萄糖。 在 TOSOH AIA-II 分析仪（TOSOH Corp, S. San Francisco, CA）上使用免疫荧光以 50 µL 等分试样测定胰岛素。 将使用 TOSOH 分析仪对 20 µL 等分试样中的 C 肽进行分析。

脂质：将使用 SIRRUS 分析仪（Stanbio Laboratory, Boerne, TX）测量总胆固醇、高密度胆固醇 (HDL) 和甘油三酯；将使用 Friedewald 方法计算低密度脂蛋白。

炎症标志物：在干预前后通过清晨空腹血清的免疫测定进行评估。 使用 SIRRUS 分析仪（Stanbio Laboratory），使用从 Pointe Scientific 获得的试剂，以及 TNF-a 和 IFNy、IL-1B、IL-6、IL- 8, 和 IL-12p70 通过使用电化学发光 (Meso Scale Discovery)。

尿酮：通过 Precision XTRA 酮监测系统评估是否存在乙酰乙酸（酮）。 所有参与者将在前两周每天监测毛细血管葡萄糖，然后每周监测一次。 结果将记录在记录表上并返回给研究人员。 将在第 4 周和第 8 周通过电话联系参与者，提醒他们提交酮日志。

程序：符合条件的参与者将被随机分配到实验组 (n = 10) 或对照组 (n = 10)，并安排进行基线数据收集。 实验室、人口统计和人体测量评估将由 UAB 的临床研究部门 (CRU) 完成。 基线数据将包括：人口统计调查问卷、口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)、炎症测定和脂质组以及人体测量评估。 此外，参与者将接受与尿酮评估相关的培训，包括显示颜色标准和相应数值的视觉辅助/讲义。 尽管将提供 KD 组的所有零食和膳食，但实验组参与者将接受与 KD 相关的营养咨询，并提供强调 KD 重要组成部分的讲义，以便参与者即使在进食时也能坚持干预餐厅或其他社交场所。 完成上述项目后，参与者将被护送到 UAB 医院餐厅，并在完成认知评估之前提供早餐券。 早餐结束后，参与者将返回 CRU，在私人会议室完成认知电池测试。 调查问卷将在笔记本电脑上完成，该笔记本电脑由 PGP Whole Disk Encryption® 软件保护，以确保参与者的机密性/隐私。 认知电池完成后，随机分配到实验组并愿意/有资格接受 MRI 测试的个人将被护送到 UAB 高地放射科。 膳食/点心的递送（第 1 周）将在基线数据收集后的一周开始。 将与所有参与者进行每两周一次的电话会议，以保持参与者的联系并评估干预依从性、挑战和回答问题。 此外，所有参与者都将在第 4 周和第 8 周完成尿酮评估，并在电话会议上报告这些发现。 注意：已知会导致尿液颜色异常（即偶氮染料、呋喃妥因和核黄素）或影响结果（左旋多巴、羟基喹啉、甲基多巴/卡托普利）或报告难以区分颜色差异的参与者将返回 UAB 的 CRU 获取血清第 4 周和第 8 周的酮分析。 此外，将对 KD 组进行一项调查，以确定参与者喜欢和不喜欢饮食的哪些方面（第 12 周）。 所有参与者的时间补偿如下：1) 基线和干预后（第 12 周）实验室和认知评估，每次访问 50 美元（N = 20）； 2) MRI 完成 (n = 5)，50 美元/扫描； 3) 酮体评估（第 4 周和第 8 周，n = 20），每人 10 美元；和 4) 干预后六周认知评估（第 18 周），(N = 20)，25 美元。

饮食干预：

KD：膳食/零食将由 UAB 临床研究部门的生物营养部门提供/准备，该部门雇用了两名营养师，他们都在营养与营养学学院注册，并在他们的观点状态下获得许可。 食品将每周通过快递员在适当的食品运输冷藏箱中运送。 UAB 生物营养部门在研究喂养研究实施方面拥有丰富的经验，包括需要专门膳食计划的研究。 膳食将根据能量含量进行匹配，以维持当前的能量平衡，并包含 < 50 克 CHO/天。 每日 CHO 摄入量将主要来自新鲜蔬菜。

PCD 组：将指导该组的参与者保持正常的饮食模式。 为确保对照组参与者在 12 周的干预期间不会选择性地食用生酮饮食（< 50 g CHO/天），参与者将在第 4 周和第 8 周完成家庭尿酮筛查并向项目协调员或 PI 报告结果。 如果 PCD 组的成员有选择地食用生酮饮食，则参与者将被允许完成研究；但是，参与者的数据不会包含在分析中。

干预保真度：干预保真度将使用与文献一致的策略进行评估。 31-34 35 将制定一份综合手册，详细说明招聘、保留、评估和标准化干预协议。 标准化清单将用于审查程序。 当未满足清单项目时，将探索原因/重新培训。 将每两周通过电话联系每位参与者，以强化干预概念（基于小组分配）、约会提醒、回答问题和解决关注领域。 干预依从性将在第 4 周和第 8 周通过尿酮分析进行评估，除非禁忌，否则将分析血清酮。

统计分析：

人口统计学、人体测量学和基线特征：人口统计学数据（即年龄、教育程度、性别、婚姻/伴侣状况、就业状况和自 HIV 诊断以来的年数；人体测量学（即身高、体重、BMI、腰围和臀围）；和基线测量包括认知（认知评分和损伤评分）、炎症标志物（CRP、TNF-a、IFNγ、IL-1B、IL-6、IL-8 和 IL-12p70）、心脏代谢因素（OGTT、葡萄糖、C 肽, 和胰岛素) 将报告每个主题。 将在饮食组之间进行比较，以评估实现随机化可比性的程度。

主要分析：所有主要结果（损伤评分、炎症标志物和心脏代谢因素）将通过协方差分析 (ANCOVA) 进行检查，包括从基线到完成饮食治疗的变化作为因变量、研究组作为自变量和基线作为协变量的措施，以评估 12 周 KD 与 PCD 的效果。 将通过 ANCOVA 检查干预完成后 6 周 12 周 KD 与 PCD 的持久认知影响，包括将 12 周至 18 周的损伤评分变化作为因变量，研究组作为自变量，以及 12 周时的损伤评分作为协变量。

二次分析：将通过配对 t 检验检查 KD 组子样本中通过 MRI 显示的神经活动和神经认知功能的变化。 将进行 Spearman R 相关性评估 NIH 神经认知测试和 MRI 在评估年龄 > 50 岁且病情稳定的 HIV 患者的神经认知功能方面的一致性水平。

后续步骤：进行这项试点研究的一个重要原因是评估可行性并确定主要结果的初始数据，以便为更大规模的试验执行样本量计算。 KD 组和 PCD 组变化之间差异的平均值和标准误差将用于样本量计算，以达到 80% 的功效。 此外，还将评估研究方案、数据收集问卷、随机化程序、招募和同意以及干预的可接受性。 本研究的发现和经过测试/改进的方案将支持 R21/R01 机制（即 PAR-15-280/PAR-15-282：HIV 和衰老的多学科研究），该机制将包括并扩展以下特定目标和假设:

具体目标：比较 KD 与 PCD 对医学稳定的老年（> 50 岁）认知障碍 HIV 患者的认知、心脏代谢和神经结构影响。

据推测，与对照组相比，年龄较大（年龄 > 50 岁）HIV 阳性、认知受损的随机分配至 KD 的个体将表现出以下表现：

假设 1：改善认知。 假设 2：减少胰岛素、葡萄糖和全身炎症，并改善胰岛素敏感性。

假设 3：MRI 观察到的神经活动增强。