Effecten van voeding op hersenverwerking (EDBP)

Specifieke doelstellingen: Bij medisch stabiele, oudere (> 50 jaar) hiv-patiënten met cognitieve stoornissen zal deze studie:

Algemeen: Test de haalbaarheid van rekrutering, behoud en naleving van een ketogeen dieet versus interventie door de keuze van de patiënt (PCD).

Primair: Vergelijk de impact van een KD van 12 weken versus PCD op:

1. Cognitieve functie (na 12 weken).
2. Ontsteking (na 12 weken).
3. Cardiometabolisch profiel (na 12 weken).

4. Aanhoudende cognitieve effecten (na 18 weken).

   Secundair: in een deelsteekproef (n = 5; experimentele groep):

5. Onderzoek de veranderingen in neurale activiteit en neurocognitief functioneren zoals aangetoond via magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), na een KD-dieet van 12 weken.
6. Beoordeel de mate van overeenstemming tussen NIH Neurocognitive Tests en MRI bij de beoordeling van neurocognitief functioneren.

INNOVATIE: Regulatie van het hersenmetabolisme en verminderde neurale ontsteking via voedingsbenaderingen zijn pas recentelijk onderzocht bij de behandeling/beheersing van progressieve cognitieve stoornissen bij mensen. Voorlopige resultaten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en Parkinson suggereren dat het gebruik van ketonen als hersenbrandstof het hersenmetabolisme en de cerebrale perfusie verbetert en de accumulatie van schadelijke herseneiwitten vermindert20. Tot op heden zijn de effecten van een KD bij cognitief gehandicapte oudere hiv-patiënten niet onderzocht. Bovendien stelt deze studie het gebruik van MRI-testen voor om de longitudinale, fysiologische veranderingen in de hersenen van cognitief gehandicapte, oudere HIV-patiënten die gedurende 12 weken een KD consumeren, te onderzoeken. Bovendien zal deze studie gebruik maken van het nieuwe door de FDA goedgekeurde Magnetom Prisma 3T MRI-systeem om kleinschalige neurale hersenafwijkingen beter te visualiseren.

Onderzoeksopzet en methoden Opzet/setting: Gebruikmakend van een experimentele opzet, hebben in totaal 20 oudere (> 50 jaar), stabiele hiv-deelnemers (CD4+-lymfocytentelling > 350 cellen/mm3 gedurende ten minste twee jaar) hun huidige cART-regime voorgeschreven gedurende ten minste zes maanden) met zelf-geïdentificeerde "vergeetachtigheid" en blijk geven van cognitieve stoornissen (score </= op telefonisch interview voor Cognitive Status -Modified (TICS-M)) zal worden gerekruteerd uit de 1917-kliniek (gegevens geëxtraheerd/geverifieerd met behulp van de 1917 Clinic-database) en zal gedurende 12 weken willekeurig worden toegewezen aan ofwel het ketogeen dieet (KD) (< CHO 50 gram/dag) (n = 10) of het patiëntkeuzedieet (PCD) (geen dieetbeperkingen/-veranderingen) (n = 10) . Bovendien zullen de eerste vijf (n = 5) in aanmerking komende (d.w.z. geen metalen implantaten, claustrofobie) deelnemers die zijn gerandomiseerd naar de experimentele groep, ook worden ingeschreven in een aanvullend longitudinaal onderzoek met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) om voorlopige gegevens te genereren met betrekking tot de neurologische veranderingen geassocieerd met cognitieve verbetering. Eerdere studies bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en Parkinson hebben een significante cognitieve verbetering gemeld na 28, 45 en 90 dagen ketose.

Uitsluitingscriteria: actueel drugs- of alcoholmisbruik (> 3 drankjes/dag), medische voorgeschiedenis van psychische stoornissen (d.w.z. schizofrenie, bipolair), neuraal letsel (d.w.z. cerebraal vasculair accident of traumatisch hersenletsel), dementie, Parkinson, diabetes mellitus , slechthorend of enige andere aandoening die deelname contra-indiceert. Vanwege het onduidelijke bewijs met betrekking tot de invloed van statinegeneesmiddelen op de cognitie, zal het gebruik van statines niet worden uitgesloten.

Werving: Flyers met basisstudie- en PI-contactinformatie zullen worden gepost in de lobby / examenkamers van de 1917 Clinic. Voor alle geïnteresseerden wordt een telefonisch screeningsgesprek gehouden. Tijdens de screening wordt de cognitieve stoornis vastgesteld via afname van het Telefonisch Interview voor Cognitive Assessment-Modified (TICS-M). TICS-M is een 13-item tool voor de beoordeling van de cognitieve functie bij oudere volwassenen. Een score < 20 duidt op cognitieve stoornissen (equivalent aan een score < 25 op de gevalideerde/veelgebruikte persoonlijke cognitieve beoordeling, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisatie: Deelnemers worden willekeurig toegewezen, met behulp van gepermuteerde blokrandomisatie, aan de KD- of PCD-groep van gelijke grootte. De CCTS BERD-methodologen zullen het permuted block randomization-algoritme ontwikkelen. Omdat dit een dieetinterventie is, is het voor deelnemers/studiepersoneel niet mogelijk blind te zijn voor groepsopdracht. Om vooringenomenheid te minimaliseren/verborgen toewijzing te verzekeren, zal het randomiseringsschema opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige verzegelde enveloppen bevatten en zal worden bewaard door Dr. Morrison.

Gegevensverzameling:

Demografie: leeftijd, opleiding, geslacht, burgerlijke staat/partnerstatus, arbeidsstatus/geschiktheid voor arbeidsongeschiktheid, SES (Medicaid, voedselbonnen, geschiktheid voor volkshuisvesting), jaren sinds hiv-diagnose (alleen basisbeoordeling).

Antropometrie: lengte, gewicht, BMI, taille- en heupomtrek beoordeeld bij aanvang en week 1. Hoogte (dichtstbijzijnde 0,1 cm), tailleomtrek (dichtstbijzijnde 0,1 cm) en heupomtrek (dichtstbijzijnde 0,1 cm) gemeten met Gulick meetlint. Gewicht (dichtstbijzijnde .01 kg) bepaald met behulp van een Tanita lichaamssamenstellingsanalysator BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI wordt berekend. De middelomtrek wordt aan het einde van de inspiratie gemeten ter hoogte van de navel. Heupmetingen worden beoordeeld op het breedste heupgedeelte.

Cognitie: Cognitie wordt bepaald via de goed gevalideerde NIH Cognition Toolbox Battery. De NIH Toolbox is een uitgebreide geautomatiseerde batterij die elk belangrijk cognitief domein in ongeveer 30 minuten beoordeelt. Deze technologie is al bijna tien jaar in ontwerp-/bètatestfase door wereldberoemde neuropsychologen en computerprogrammeurs. Scoren omvat de volgende gecorrigeerde scores (leeftijd, opleiding, geslacht, ras): vloeibare cognitiecomposiet, gekristalliseerde cognitiecomposiet, algehele cognitieve functiecomposiet en scores voor elk individueel domein (d.w.z. executieve functie, aandacht, episodisch geheugen, taal, verwerkingssnelheid en werkgeheugen). Uit elk van de bovengenoemde scores kunnen stoornisscores worden afgeleid.

Neuroimaging: Alle neuroimaging-screening, gegevensverzameling en gegevensanalyses worden uitgevoerd door Dr. Jarred Younger. Goedgekeurde deelnemers zullen een baseline imaging-sessie bijwonen. Alle beeldvorming zal worden uitgevoerd op de 3-Telsa Siemens Prisma-scanner van het UAB Civitan International Research Center en de 64-kanaals hoofd/nek-ontvangstspoel. Deelnemers maken eerst een structurele scan met hoge resolutie voor groepsregistratie. De deelnemers maken vervolgens de T2*-gewogen functionele scan van het zuurstofniveau in het bloed (BOLD) af. De functionele scan maakt gebruik van een "rusttoestand" -protocol waarin de deelnemers worden geïnstrueerd om hun ogen te sluiten en te rusten. De run van 12 minuten verzamelt elke 2 seconden functionele volumes. Deelnemers worden na het voltooien van de interventie weer uitgenodigd voor de scanner, waarna ze de volledige scanreeks herhalen. Structurele en functionele gegevens zullen longitudinaal worden onderzocht om veranderingen vast te stellen die optreden als gevolg van de ingreep. Veranderingen in de structuur van grijze materie zullen worden onderzocht met behulp van een op tensor gebaseerde morfometriebenadering met een hoog-dimensionale kromming (HDW). Functionele gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van een Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF)-benadering. Het relatieve activiteitspatroon zal worden vergeleken in de pre-interventie- en post-interventiescans om gebieden te bepalen die meer of minder neurale activiteit vertonen na het interventiedieet. Om het verlies aan statistische kracht als gevolg van de kleine steekproefomvang in deze voorlopige analyse te helpen verminderen, worden alle statistieken binnen de persoon uitgevoerd met een voxelgewijze statistische drempel van p < 0,005.

Orale glucosetolerantietest (OGTT): Screening bestaat uit een glucoselading van 75 g bij aanvang (tijdstip 0). Om ~7 uur, na 12 uur vasten, wordt een flexibele intraveneuze katheter in een antecubitale ruimte geplaatst. Bloedmonsters worden afgenomen op tijdstippen 0, 10, 20, 30, 60, 90 en 120 minuten. Sera worden bewaard bij -85oC totdat ze worden geanalyseerd op glucose, insuline en C-peptide. De insulinegevoeligheid van het hele lichaam en de β-celrespons zullen worden afgeleid via OGTT bij baseline/week 12.

Analyse van glucose, C-peptide en insuline: Concentraties van glucose, insuline en C-peptide zullen worden geanalyseerd in het UAB Diabetes Research Center (Core Director: B. Gower, Primary Mentor). Glucose zal worden gemeten in 3 µL sera met behulp van de glucoseoxidasemethode op een Stanbio Sirrus-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insuline zal worden getest in porties van 50 µl met behulp van immunofluorescentie op een TOSOH AIA-II-analysator (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptide zal worden getest in aliquots van 20 µl met behulp van de TOSOH-analysator.

Lipiden: totaal cholesterol met hoge dichtheid (HDL) en triglyceriden zullen worden gemeten met behulp van de SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lipoproteïne met lage dichtheid zal worden berekend met behulp van de methode van Friedewald.

Ontstekingsmarkers: beoordeeld door immunoassay in nuchtere ochtendsera voor en na de interventie. Hooggevoelig C-reactief proteïne (CRP) zal worden beoordeeld door middel van turbidometrische methoden met behulp van een SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory), met reagentia verkregen van Pointe Scientific, en TNF-a en IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8, en IL-12p70 met behulp van elektrochemiluminescentie (Meso Scale Discovery).

Urineketonen: Aanwezigheid van acetoazijnzuur (ketonen) beoordeeld via Precision XTRA Ketone Monitoring System. Alle deelnemers controleren de capillaire glucose dagelijks gedurende de eerste twee weken en daarna wekelijks. De resultaten worden gedocumenteerd op een logboek en teruggestuurd naar het onderzoekspersoneel. Deelnemers worden in week 4 en 8 telefonisch gecontacteerd om te herinneren aan het indienen van een ketonenlogboek.

Procedures: In aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd naar de experimentele (n = 10) of controlegroep (n = 10) en gepland voor het verzamelen van basislijngegevens. Laboratorium-, demografische en antropometrische beoordelingen zullen worden voltooid door de Clinical Research Unit (CRU) van UAB. Basisgegevens omvatten: demografische vragenlijst, orale glucosetolerantietest (OGTT), ontstekingstesten en lipidenpanel, evenals een antropometrische evaluatie. Daarnaast krijgen deelnemers training met betrekking tot de beoordeling van urineketonen, inclusief een visueel hulpmiddel/hand-out met de kleurenrubriek en de bijbehorende numerieke waarde. Hoewel alle snacks en maaltijden voor de KD-groep worden verstrekt, krijgen deelnemers aan de experimentele groep voedingsadvies met betrekking tot de KD en krijgen ze hand-outs die belangrijke componenten van een KD benadrukken, zodat deelnemers de interventie kunnen blijven volgen, zelfs als ze in een restaurant of in andere sociale omgevingen. Na het voltooien van de bovengenoemde items, worden de deelnemers begeleid naar de cafetaria van het UAB-ziekenhuis en krijgen ze een voucher voor het ontbijt voordat de cognitiebeoordelingen worden voltooid. Na voltooiing van het ontbijt keren de deelnemers terug naar de CRU voor voltooiing van de cognitieve batterij in een privé-vergaderruimte. Het invullen van de vragenlijsten vindt plaats op een laptop die is beveiligd met PGP Whole Disk Encryption®-software om de vertrouwelijkheid/privacy van de deelnemer te waarborgen. Na voltooiing van de cognitieve batterij worden personen die willekeurig zijn toegewezen aan de experimentele groep en die bereid/in aanmerking komen voor MRI-testen, begeleid naar de afdeling radiologie van de UAB Highlands. De bezorging van maaltijden/snacks (week 1) begint in de week na het verzamelen van basislijngegevens. Er zullen tweewekelijkse telefonische conferenties worden gehouden met alle deelnemers om het contact met de deelnemers te onderhouden en om te beoordelen op therapietrouw, uitdagingen en het beantwoorden van vragen. Bovendien zullen alle deelnemers in week 4 en 8 een urineketonentest uitvoeren en deze bevindingen rapporteren tijdens telefonische vergaderingen. Opmerking: deelnemers voorgeschreven medicijnen waarvan bekend is dat ze een abnormale kleur van de urine veroorzaken (d.w.z. azokleurstoffen, nitrofurantoïne en riboflavine) of de resultaten beïnvloeden (levodopa, hydroxyquinoline, methyldopa/captopril) of die problemen melden om verschillen tussen kleuren te onderscheiden, zullen terugkeren naar UAB's CRU voor serum ketonanalyse in week 4 en 8. Daarnaast zal er een enquête worden afgenomen bij de KD-groep om te bepalen wat deelnemers wel en niet leuk vonden aan het dieet (week 12). Alle deelnemers worden als volgt gecompenseerd voor hun tijd: 1) Baseline en post-interventie (wk 12) laboratorium- en cognitieve beoordelingen, $ 50/bezoek (N = 20); 2) MRI-voltooiing (n = 5), $ 50/scan; 3) Ketonenbeoordeling (week 4 en 8, n = 20), $ 10 per stuk; en 4) Zes weken na interventie cognitieve beoordeling (wk 18), (N = 20), $ 25.

Dieetinterventie:

KD: Maaltijden/snacks zullen worden verstrekt/bereid door de afdeling Bionutrition van de UAB Clinical Research Unit, een afdeling die twee diëtisten in dienst heeft die allemaal zijn geregistreerd via de Academie voor Voeding en Diëtetiek en een vergunning hebben in hun perspectiefstaten. Het eten wordt wekelijks bezorgd via een koerier in geschikte koelboxen voor voedseltransport. De afdeling Bionutrition van UAB heeft een schat aan ervaring in de uitvoering van onderzoeksvoedingsstudies, waaronder studies die gespecialiseerde maaltijdplannen vereisen. Maaltijden worden qua energie-inhoud op elkaar afgestemd om de huidige energiebalans te behouden en bestaan ​​uit < 50 gram CHO/dag. De dagelijkse inname van CHO zal voornamelijk afkomstig zijn van verse groenten.

PCD-groep: deelnemers aan deze groep zullen worden geïnstrueerd om hun normale voedingspatroon te behouden. Om ervoor te zorgen dat de deelnemers aan de controlegroep tijdens de interventie van 12 weken niet vrijwillig een ketogeen dieet volgen (< 50 g CHO/dag), zullen de deelnemers thuis een urineketonscreening uitvoeren en de resultaten rapporteren aan de projectcoördinator of PI in week 4 en 8. Als een ketogeen dieet facultatief wordt geconsumeerd door een lid van de PCD-groep, mag de deelnemer het onderzoek voltooien; de gegevens van de deelnemer worden echter niet meegenomen in analyses.

Interventietrouw: Interventietrouw zal worden beoordeeld met behulp van strategieën die consistent zijn in de literatuur. 31-34 35 Er zal een uitgebreide handleiding worden ontwikkeld waarin werving, behoud, beoordeling en gestandaardiseerde interventieprotocollen worden beschreven. Er zullen gestandaardiseerde checklists worden gebruikt om procedures te beoordelen. Wanneer er niet aan een item op de checklist wordt voldaan, worden de redenen verkend/wordt er opnieuw getraind. Elke deelnemer zal tweewekelijks telefonisch gecontacteerd worden om interventieconcepten (gebaseerd op groepsopdracht), afspraakherinneringen, vragen te beantwoorden en aandachtspunten aan te pakken. De therapietrouw van de interventie zal worden beoordeeld in week 4 en 8 via urineketonanalyse, tenzij er een contra-indicatie bestaat, in dat geval zullen serumketonen worden geanalyseerd.

Statistische analyse:

Demografische, antropometrische en basislijnkenmerken: demografische gegevens (d.w.z. leeftijd, opleiding, geslacht, burgerlijke staat/partnerstatus, werkstatus en jaren sinds hiv-diagnose; antropometrie (d.w.z. lengte, gewicht, BMI, middel- en heupomtrek); en basislijn maatregelen waaronder cognitie (cognitieve scores en stoornisscore), ontstekingsmarkers (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 en IL-12p70), cardiometabolische factoren (OGTT, glucose, C-peptide , en insuline) worden voor elke proefpersoon gerapporteerd. Vergelijkingen tussen de voedingsgroepen zullen worden uitgevoerd om te beoordelen in hoeverre vergelijkbaarheid van randomisatie is bereikt.

Primaire analyse: alle primaire uitkomsten (stoornisscore, inflammatoire markers en cardiometabole factoren) zullen worden onderzocht door middel van een analyse van covariantie (ANCOVA), inclusief de verandering van baseline tot voltooiing van dieetbehandeling als afhankelijke variabele, studiegroep als onafhankelijke variabele en baseline metingen als een covariabele, om de effecten van een KD van 12 weken versus PCD te evalueren. De blijvende cognitieve effecten van een KD van 12 weken versus PCD zes weken na voltooiing van de interventie zullen worden onderzocht door een ANCOVA, inclusief de wijziging van de stoornisscore van 12 weken naar 18 weken als afhankelijke variabele, de onderzoeksgroep als onafhankelijke variabele en de stoornisscore na 12 weken als covariaat.

Secundaire analyse: De veranderingen in neurale activiteit en neurocognitief functioneren zoals aangetoond via MRI in de subgroep van de KD-groep zullen worden onderzocht door middel van een gepaarde t-test. Spearman R-correlatie zal worden uitgevoerd om de mate van overeenstemming tussen NIH Neurocognitieve Tests en MRI te beoordelen bij de beoordeling van de neurocognitieve functie bij medisch stabiele hiv-patiënten van > 50 jaar.

Volgende stappen: Een belangrijke reden voor het uitvoeren van deze pilotstudie is het evalueren van de haalbaarheid en het bepalen van de eerste gegevens voor de primaire uitkomsten, om een ​​berekening van de steekproefomvang uit te voeren voor een grotere proef. Het gemiddelde en de standaardfout van het verschil tussen de veranderingen van de KD-groep en de PCD-groep zullen worden gebruikt voor de berekening van de steekproefomvang om een ​​vermogen van 80% te bereiken. Daarnaast zullen het onderzoeksprotocol, de vragenlijsten voor gegevensverzameling, de randomisatieprocedure, de werving en toestemming en de aanvaardbaarheid van de interventie worden geëvalueerd. Bevindingen en het geteste/verbeterde protocol van deze studie zullen een R21/R01-mechanisme ondersteunen (d.w.z. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisciplinaire studies van hiv en veroudering) dat de volgende specifieke doelstelling en hypothesen omvat en uitbreidt :

Specifiek doel: Vergelijking van de cognitieve, cardiometabolische en neurale structurele effecten van een KD versus PCD bij medisch stabiele, oudere (> 50 jaar) HIV-patiënten met cognitieve stoornissen.

Verondersteld wordt dat, in vergelijking met de controlegroep, oudere (ouder dan 50 jaar) HIV-positieve, cognitief gehandicapte personen die gerandomiseerd zijn naar de KD, het volgende zullen aantonen:

Hypothese 1: verbeterde cognitie. Hypothese 2: verminderde insuline, glucose en systemische ontsteking, evenals verbeterde insulinegevoeligheid.

Hypothese 3: Verhoogde neurale activiteit zoals waargenomen door MRI.