Efeitos da dieta no processamento cerebral (EDBP)

Objetivos Específicos: Em pacientes com HIV clinicamente estáveis, idosos (> 50 anos) com comprometimento cognitivo, este estudo irá:

Geral: Testar a viabilidade de recrutamento, retenção e adesão a uma dieta cetogênica versus intervenção de dieta de escolha do paciente (PCD).

Primário: compare o impacto de um KD de 12 semanas versus PCD em:

1. Função cognitiva (às 12 semanas).
2. Inflamação (às 12 semanas).
3. Perfil cardiometabólico (às 12 semanas).

4. Persistência dos efeitos cognitivos (às 18 semanas).

   Secundário: Em uma subamostra (n = 5; grupo experimental):

5. Examine as mudanças na atividade neural e no funcionamento neurocognitivo, conforme demonstrado por ressonância magnética (MRI), após uma dieta KD de 12 semanas.
6. Avalie o nível de concordância entre os testes neurocognitivos do NIH e a ressonância magnética na avaliação do funcionamento neurocognitivo.

INOVAÇÃO: A regulação do metabolismo cerebral e a redução da inflamação neural por meio de abordagens dietéticas só recentemente foram exploradas no tratamento/gerenciamento de distúrbios cognitivos progressivos em humanos. Resultados preliminares em pacientes com Alzheimer e Parkinson sugerem que o uso de cetonas como combustível cerebral melhora o metabolismo cerebral e a perfusão cerebral, bem como reduz o acúmulo de proteínas cerebrais prejudiciais20. Além disso, este estudo propõe o uso de testes de ressonância magnética para examinar as alterações fisiológicas longitudinais no cérebro de pacientes com HIV idosos com deficiência cognitiva que consomem um KD por 12 semanas. Além disso, este estudo utilizará o novo sistema de ressonância magnética Magnetom Prisma 3T aprovado pela FDA para visualizar melhor as anormalidades cerebrais neurais em pequena escala.

Projeto de Pesquisa e Métodos Projeto/Configuração: Usando um projeto experimental, um total de 20 idosos (> 50 anos), participantes HIV estáveis ​​(contagem de linfócitos CD4+ > 350 células/mm3 por pelo menos dois anos e prescreveram seu regime atual de cART por pelo menos seis meses) com "esquecimento" auto-identificado e demonstrar comprometimento cognitivo (pontuação </= na entrevista por telefone para status cognitivo -Modificado (TICS-M)) serão recrutados na clínica 1917 (dados extraídos/verificados usando o banco de dados da clínica 1917) e serão aleatoriamente designados para a dieta cetogênica (KD) (< CHO 50 gramas/dia) (n = 10) ou o grupo de dieta de escolha do paciente (PCD) (sem restrições/alterações dietéticas) (n = 10) por 12 semanas . Além disso, os primeiros cinco (n = 5) participantes elegíveis (ou seja, sem implantes metálicos, claustrofobia) randomizados para o grupo experimental também serão inscritos em um estudo longitudinal adicional de ressonância magnética (MRI) para gerar dados preliminares sobre as alterações neurológicas associada a melhora cognitiva. Estudos anteriores em pacientes com doença de Alzheimer e Parkinson relataram melhora cognitiva significativa em 28, 45 e 90 dias de cetose.

Critérios de exclusão: Abuso atual de drogas ou álcool (> 3 drinques/dia), histórico médico de transtornos mentais (ou seja, esquizofrenia, bipolar), lesão neural (ou seja, acidente vascular cerebral ou traumatismo cranioencefálico), demência, Parkinson, diabetes mellitus , deficientes auditivos ou qualquer outra condição que contraindique a participação. Devido às evidências inconclusivas sobre a influência das estatinas na cognição, o uso de estatinas não será excludente.

Recrutamento: Folhetos que fornecem estudo básico e informações de contato PI serão afixados no saguão/salas de exames da Clínica 1917. Uma entrevista de triagem por telefone será concluída para todos os indivíduos interessados. Durante a triagem, o comprometimento cognitivo será determinado por meio da administração da Entrevista por Telefone para Avaliação Cognitiva Modificada (TICS-M). TICS-M é uma ferramenta de 13 itens para avaliação da função cognitiva em adultos mais velhos. Uma pontuação < 20 indica comprometimento cognitivo (equivalente a uma pontuação < 25 na avaliação cognitiva pessoal validada/amplamente utilizada, Mini Exame do Estado Mental [MMSE]).

Randomização: Os participantes serão designados aleatoriamente, usando randomização de bloco permutado, para o grupo KD ou PCD com tamanho igual. Os metodologistas do CCTS BERD desenvolverão o algoritmo de randomização de blocos permutados. Por se tratar de uma intervenção dietética, não é possível que os participantes/pessoal do estudo fiquem cegos quanto à designação do grupo. A fim de minimizar o viés/garantir a ocultação da alocação, o cronograma de randomização incluirá envelopes selados opacos numerados sequencialmente e será mantido pelo Dr. Morrison.

Coleção de dados:

Dados demográficos: idade, educação, sexo, estado civil/parceiro, situação profissional/elegibilidade por incapacidade, SES (Medicaid, vale-refeição, p Elegibilidade para habitação pública), anos desde o diagnóstico de HIV (avaliação inicial apenas).

Antropometria: Altura, peso, IMC, circunferência da cintura e do quadril avaliados no início e na semana 1. Altura (mais próximo de 0,1 cm), circunferência da cintura (mais próximo de 0,1 cm) e circunferência do quadril (mais próximo de 0,1 cm) medidos com fita métrica Gulick. Peso (mais próximo de 0,01 kg) avaliada usando um analisador de composição corporal Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. O IMC será calculado. A circunferência da cintura será medida no umbigo no final da inspiração. As medidas do quadril serão avaliadas na porção mais larga do quadril.

Cognição: a cognição será determinada por meio da bem validada bateria de ferramentas de cognição do NIH. O NIH Toolbox é uma bateria computadorizada abrangente que avalia cada domínio cognitivo principal em cerca de 30 minutos. Essa tecnologia está em teste de design/beta há quase uma década por neuropsicólogos e programadores de computador de renome mundial. A pontuação inclui as seguintes pontuações corrigidas (idade, educação, gênero, raça): composto de cognição fluida, composto de cognição cristalizada, composto de função cognitiva geral e pontuações para cada domínio individual (ou seja, função executiva, atenção, memória episódica, linguagem, velocidade de processamento e memória de trabalho). As pontuações de comprometimento podem ser derivadas de cada uma das pontuações mencionadas acima.

Neuroimagem: Todos os exames de neuroimagem, coleta de dados e análises de dados serão conduzidos pelo Dr. Jarred Younger. Os participantes aprovados participarão de uma sessão de imagem inicial. Todas as imagens serão realizadas no scanner 3-Telsa Siemens Prisma do UAB Civitan International Research Center e na bobina receptora cabeça/pescoço de 64 canais. Os participantes primeiro completarão uma varredura estrutural de alta resolução para o registro do grupo. Os participantes então completarão a varredura funcional dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) ponderada em T2*. A varredura funcional usará um protocolo de "estado de repouso" no qual os participantes são instruídos a fechar os olhos e descansar. A corrida de 12 minutos coletará volumes funcionais a cada 2 segundos. Os participantes serão convidados a voltar ao scanner após a conclusão da intervenção, momento em que repetirão toda a sequência de varredura. Os dados estruturais e funcionais serão examinados longitudinalmente para determinar as mudanças que ocorrem como resultado da intervenção. Alterações na estrutura da substância cinzenta serão examinadas usando uma abordagem de morfometria baseada em tensor de alta dimensão (HDW). Os dados funcionais serão analisados ​​usando uma abordagem de Amplitude Fracionária de Flutuações de Baixa Frequência (FALFF). O padrão de atividade relativa será contrastado nas varreduras pré-intervenção e pós-intervenção para determinar as áreas que mostram maior ou menor atividade neural após a dieta de intervenção. Para ajudar a mitigar a perda de poder estatístico devido ao baixo tamanho da amostra nesta análise preliminar, todas as estatísticas serão executadas pessoalmente com um limite estatístico voxel de p < 0,005.

Teste Oral de Tolerância à Glicose (OGTT): A triagem consiste em uma carga de glicose de 75 g na linha de base (tempo 0). Por volta das 7 horas da manhã, após jejum de 12 horas, um cateter intravenoso flexível será colocado em um espaço antecubital. Amostras de sangue serão coletadas nos tempos 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minutos. Os soros serão armazenados a -85oC até serem analisados ​​para glicose, insulina e C-Peptide. A sensibilidade à insulina de todo o corpo e a capacidade de resposta das células β serão derivadas via OGTT na linha de base/semana 12.

Análise de glicose, peptídeo C e insulina: As concentrações de glicose, insulina e peptídeo C serão analisadas no UAB Diabetes Research Center (Diretor principal: B. Gower, mentor principal). A glicose será medida em 3 µL de soro usando o método Glucose oxidase em um analisador Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). A insulina será analisada em alíquotas de 50 µL usando imunofluorescência em um analisador TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). O peptídeo C será analisado em alíquotas de 20 µL usando o analisador TOSOH.

Lipídios: Colesterol total, de alta densidade (HDL) e triglicerídeos serão medidos usando o analisador SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); a lipoproteína de baixa densidade será calculada pelo método de Friedewald.

Marcadores de Inflamação: Avaliados por imunoensaio em soro matinal em jejum antes e após a intervenção. A proteína C-reativa (PCR) de alta sensibilidade será avaliada por métodos turbidométricos usando um analisador SIRRUS (Stanbio Laboratory), com reagentes obtidos da Pointe Scientific, e TNF-a e IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 e IL-12p70 usando eletroquimioluminescência (Meso Scale Discovery).

Cetonas na urina: Presença de ácido acetoacético (cetonas) avaliada por meio do Sistema de monitoramento de cetonas Precision XTRA. Todos os participantes monitorarão a glicose capilar diariamente durante as primeiras duas semanas e depois semanalmente. Os resultados serão documentados na folha de registro e devolvidos à equipe do estudo. Os participantes serão contatados por telefone nas semanas 4 e 8 para lembrar o envio do registro de cetona.

Procedimentos: Os participantes elegíveis serão randomizados para o grupo experimental (n = 10) ou controle (n = 10) e agendados para a coleta de dados da linha de base. As avaliações laboratoriais, demográficas e antropométricas serão realizadas na Unidade de Pesquisa Clínica (CRU) da UAB. Os dados da linha de base incluirão: questionário demográfico, teste oral de tolerância à glicose (OGTT), ensaios inflamatórios e perfil lipídico, bem como uma avaliação antropométrica. Além disso, os participantes receberão treinamento relacionado à avaliação de cetonas na urina, incluindo um recurso visual/folheto que exibe a rubrica de cores e o valor numérico correspondente. Embora todos os lanches e refeições para o grupo KD sejam fornecidos, os participantes do grupo experimental receberão aconselhamento nutricional relacionado ao KD e receberão apostilas que destacam componentes importantes de um KD para que os participantes possam permanecer aderentes à intervenção, mesmo comendo em um restaurante ou em outros ambientes sociais. Após a conclusão dos itens acima, os participantes serão conduzidos ao refeitório do Hospital UAB e receberão um voucher para o café da manhã antes da conclusão das avaliações de cognição. Após a conclusão do café da manhã, os participantes retornarão à CRU para a conclusão da bateria cognitiva em uma sala de conferência privada. O preenchimento dos questionários será feito em um laptop protegido pelo software PGP Whole Disk Encryption® para garantir a confidencialidade/privacidade do participante. Após a conclusão da bateria cognitiva, os indivíduos randomizados para o grupo experimental e dispostos/elegíveis para se submeter ao teste de ressonância magnética serão encaminhados ao departamento de radiologia da UAB Highlands. A entrega de refeições/lanches (semana 1) começará na semana seguinte à coleta de dados da linha de base. Conferências telefônicas quinzenais serão conduzidas com todos os participantes para manter contato com os participantes, bem como para avaliar a adesão à intervenção, desafios e responder a perguntas. Além disso, todos os participantes completarão uma avaliação de cetona na urina nas semanas 4 e 8 e relatarão essas descobertas durante as teleconferências. Nota: Os participantes que prescreveram medicamentos conhecidos por causar coloração anormal da urina (ou seja, corantes azóicos, nitrofurantoína e riboflavina) ou afetar os resultados (levodopa, hidroxiquinolina, metildopa/captopril) ou que relatam dificuldade em distinguir diferenças entre as cores retornarão à CRU da UAB para soro análise de cetonas nas semanas 4 e 8. Além disso, uma pesquisa será administrada ao grupo KD para determinar o que os participantes gostaram e o que não gostaram na dieta (semana 12). Todos os participantes serão compensados ​​pelo seu tempo da seguinte forma: 1) Avaliação laboratorial e cognitiva inicial e pós-intervenção (semana 12), US$ 50/visita (N = 20); 2) conclusão da ressonância magnética (n = 5), $ 50/scan; 3) Avaliação de cetona (semanas 4 e 8, n = 20), $ 10 cada; e 4) avaliação cognitiva pós-intervenção de seis semanas (sem 18), (N = 20), $ 25.

Intervenção dietética:

KD: As refeições/lanches serão fornecidas/preparadas pelo Departamento de Bionutrição da Unidade de Investigação Clínica da UAB, unidade que emprega duas Nutricionistas, todas inscritas na Academia de Nutrição e Dietética e licenciadas nos seus estados de perspetiva. A comida será entregue semanalmente através de um mensageiro em refrigeradores apropriados para transporte de alimentos. O Departamento de Bionutrição da UAB tem uma vasta experiência na implementação de pesquisas de alimentação, incluindo estudos que requerem planos de refeições especializados. As refeições serão combinadas quanto ao conteúdo energético para manter o equilíbrio energético atual e consistirão em < 50 gramas de CHO/dia. A ingestão diária de CHO será derivada principalmente de vegetais frescos.

Grupo PCD: Os participantes deste grupo serão instruídos a manter seus padrões alimentares normais. Para garantir que os participantes do grupo de controle não estejam consumindo eletivamente uma dieta cetogênica (< 50 g CHO/dia) durante a intervenção de 12 semanas, os participantes completarão uma triagem caseira de cetona na urina e relatarão os resultados ao coordenador do projeto ou PI nas semanas 4 e 8. Se uma dieta cetogênica estiver sendo consumida eletivamente por um membro do grupo PCD, o participante poderá concluir o estudo; no entanto, os dados do participante não serão incluídos nas análises.

Fidelidade da intervenção: A fidelidade da intervenção será avaliada usando estratégias consistentes na literatura. 31-34 35 Um manual abrangente será desenvolvido detalhando recrutamento, retenção, avaliação e protocolos de intervenção padronizados. Listas de verificação padronizadas serão utilizadas para revisar os procedimentos. Quando um item da lista de verificação não for atendido, os motivos serão explorados/ocorrerá um novo treinamento. Cada participante será contatado por telefone quinzenalmente para reforçar os conceitos de intervenção (com base na atribuição de grupo), lembretes de compromissos, responder a perguntas e abordar áreas de preocupação. A adesão à intervenção será avaliada nas semanas 4 e 8 por meio de análise de cetonas na urina, a menos que contraindicado, caso em que as cetonas séricas serão analisadas.

Análise estatística:

Características demográficas, antropométricas e de linha de base: Dados demográficos (ou seja, idade, escolaridade, sexo, estado civil/companheiro, situação profissional e anos desde o diagnóstico de HIV; antropométricos (ou seja, altura, peso, IMC, cintura e circunferência do quadril); e linha de base medidas incluindo cognição (pontuações cognitivas e pontuação de comprometimento), marcadores inflamatórios (PCR, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 e IL-12p70), fatores cardiometabólicos (OGTT, glicose, peptídeo C , e insulina) serão relatados para cada indivíduo. As comparações entre os grupos de dieta serão realizadas para avaliar o grau em que a comparabilidade da randomização foi alcançada.

Análise primária: Todos os resultados primários (pontuação de comprometimento, marcadores inflamatórios e fatores cardiometabólicos) serão examinados por uma análise de covariância (ANCOVA), incluindo a mudança da linha de base até a conclusão do tratamento dietético como variável dependente, grupo de estudo como variável independente e linha de base medidas como uma covariável, para avaliar os efeitos de um KD de 12 semanas versus PCD. Os efeitos cognitivos duradouros de um KD de 12 semanas versus PCD seis semanas após a conclusão da intervenção serão examinados por um ANCOVA, incluindo a alteração da pontuação de comprometimento de 12 a 18 semanas como variável dependente, grupo de estudo como variável independente e pontuação de comprometimento em 12 semanas como uma covariável.

Análise secundária: As alterações na atividade neural e no funcionamento neurocognitivo, conforme demonstrado por ressonância magnética na subamostra do grupo KD, serão examinadas por um teste t pareado. A correlação R de Spearman será conduzida para avaliar o nível de concordância entre os testes neurocognitivos do NIH e a ressonância magnética na avaliação da função neurocognitiva em pacientes com HIV clinicamente estáveis ​​com idade > 50 anos.

Próximas etapas: Uma razão importante para a realização deste estudo piloto é avaliar a viabilidade e determinar os dados iniciais para os resultados primários, a fim de realizar um cálculo de tamanho de amostra para um estudo maior. A média e o erro padrão da diferença entre as mudanças do grupo KD e do grupo PCD serão utilizados para o cálculo do tamanho da amostra para atingir um poder de 80%. Além disso, serão avaliados o protocolo do estudo, questionários de coleta de dados, procedimento de randomização, recrutamento e consentimento e aceitabilidade da intervenção. Os resultados e o protocolo testado/aprimorado deste estudo apoiarão um mecanismo R21/R01 (ou seja, PAR-15-280/PAR-15-282: Estudos multidisciplinares de HIV e envelhecimento) que incluirá e expandirá seguindo o objetivo e as hipóteses específicas :

Objetivo específico: Comparar os efeitos estruturais cognitivos, cardiometabólicos e neurais de uma KD versus PCD em pacientes com HIV clinicamente estáveis, idosos (> 50 anos) com comprometimento cognitivo.

Postula-se que, em comparação com o grupo de controle, indivíduos mais velhos (com idade > 50 anos), HIV positivos e com deficiência cognitiva randomizados para o KD demonstrarão o seguinte:

Hipótese 1: Cognição melhorada. Hipótese 2: Diminuição da insulina, glicose e inflamação sistêmica, bem como melhora da sensibilidade à insulina.

Hipótese 3: Atividade neural aumentada conforme observada por ressonância magnética.