Effekter af diæt på hjernebehandling (EDBP)

Specifikke mål: Hos medicinsk stabile, ældre (> 50 år) HIV-patienter med kognitiv svækkelse, vil denne undersøgelse:

Samlet set: Test gennemførligheden af ​​rekruttering, fastholdelse og overholdelse af en ketogen diæt versus patientvalgsdiæt (PCD) intervention.

Primær: Sammenlign virkningen af ​​en 12-ugers KD versus PCD på:

1. Kognitiv funktion (ved 12 uger).
2. Betændelse (ved 12 uger).
3. Kardiometabolisk profil (ved 12 uger).

4. Vedvarende kognitive effekter (ved 18 uger).

   Sekundær: I en delprøve (n = 5; forsøgsgruppe):

5. Undersøg ændringerne i neural aktivitet og neurokognitiv funktion som demonstreret via magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), efter en 12 ugers KD diæt.
6. Vurder graden af ​​overensstemmelse mellem NIH neurokognitive tests og MR i vurderingen af ​​neurokognitiv funktion.

INNOVATION: Hjernemetabolismeregulering og reduceret neural inflammation via kosttiltag er først for nylig blevet undersøgt i behandling/håndtering af progressive kognitive lidelser hos mennesker. Foreløbige resultater hos Alzheimers- og Parkinsons-patienter tyder på, at brugen af ​​ketoner til hjernebrændstof forbedrer hjernemetabolisme og cerebral perfusion samt reducerer ophobning af skadelige hjerneproteiner20 Indtil dato er virkningerne af en KD hos kognitivt svækkede ældre HIV-patienter ikke blevet undersøgt. Derudover foreslår denne undersøgelse brugen af ​​MR-test til at undersøge de langsgående, fysiologiske ændringer i hjernen hos kognitivt svækkede, ældre HIV-patienter, der indtager en KD i 12 uger. Desuden vil denne undersøgelse bruge det nye FDA-godkendte Magnetom Prisma 3T MRI-system til bedre at visualisere små neurale hjerneabnormiteter.

Forskningsdesign og -metodedesign/-indstilling: Ved hjælp af et eksperimentelt design ordinerede i alt 20 ældre (> 50 år), stabile HIV-deltagere (CD4+ lymfocyttal > 350 celler/mm3 i mindst to år og ordinerede deres nuværende cART-regime i mindst seks måneder) med selvidentificeret "glemsomhed" og demonstrere kognitiv svækkelse (score </= på telefoninterview for kognitiv status - Modificeret (TICS-M)) vil blive rekrutteret fra 1917-klinikken (data udtrukket/verificeret ved hjælp af 1917 Clinic-databasen) og vil blive tilfældigt tildelt enten den ketogene diæt (KD)(< CHO 50 gram/dag) (n = 10) eller patientvalgsdiæten (PCD) (ingen diætrestriktioner/-ændringer) (n = 10) i 12 uger . Derudover vil de første fem (n = 5) kvalificerede (dvs. ingen metalimplantater, klaustrofobi) deltagere randomiseret til forsøgsgruppen også blive tilmeldt en yderligere magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) longitudinelle undersøgelse for at generere foreløbige data vedrørende de neurologiske ændringer forbundet med kognitiv forbedring. Tidligere undersøgelser af patienter med Alzheimers og Parkinsons sygdom har rapporteret signifikant kognitiv forbedring efter 28, 45 og 90 dages ketose.

Eksklusionskriterier: Aktuelt stof- eller alkoholmisbrug (> 3 drinks/dag), tidligere sygehistorie med psykiske lidelser (dvs. skizofreni, bipolar), neural skade (dvs. cerebral vaskulær ulykke eller traumatisk hjerneskade), demens, Parkinsons, diabetes mellitus , hørehæmmet eller enhver anden tilstand, der kontraindikerer deltagelse. På grund af den uendelige evidens vedrørende statinlægemidlers indflydelse på kognition, vil statinbrug ikke være udelukkende.

Rekruttering: Flyers, der giver grundlæggende undersøgelses- og PI-kontaktoplysninger, vil blive slået op i lobbyen/eksamenlokalerne på 1917-klinikken. Der vil blive gennemført en telefonsamtale for alle interesserede personer. Under screeningen vil kognitiv svækkelse blive fastslået via administration af telefonsamtalen for kognitiv vurdering-modificeret (TICS-M). TICS-M er et værktøj med 13 elementer til vurdering af kognitiv funktion hos ældre voksne. En score < 20 indikerer kognitiv svækkelse (svarende til en score < 25 på den validerede/udbredte personlige kognitive vurdering, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisering: Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt, ved hjælp af permuteret blokrandomisering, til enten KD- eller PCD-gruppen med samme størrelse. CCTS BERD-metodologerne vil udvikle den permuterede blok-randomiseringsalgoritme. Fordi der er tale om en diætintervention, er det ikke muligt for deltagere/studiepersonale at blive blindet for gruppeopgaver. For at minimere bias/sikre tildelingsskjul, vil randomiseringsplanen omfatte sekventielt nummererede, uigennemsigtige forseglede konvolutter og opbevares af Dr. Morrison.

Dataindsamling:

Demografi: Alder, uddannelse, køn, ægteskabelig/partnerstatus, beskæftigelsesstatus/handicapberettigelse, SES (Medicaid, madkuponer, p Offentlig boligberettigelse), år siden hiv-diagnose (kun baseline-vurdering).

Antropometri: Højde, vægt, BMI, talje- og hofteomkreds vurderet ved baseline og uge 1. Højde (nærmest 0,1 cm), taljeomkreds (nærmest 0,1 cm) og hofteomkreds (nærmest 0,1 cm) målt med Gulick målebånd. Vægt (nærmeste 0,01 kg) vurderet ved anvendelse af en Tanita kropssammensætningsanalysator BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI vil blive beregnet. Taljeomkredsen vil blive målt ved navlen ved slutningen af ​​inspirationen. Hoftemål vil blive evalueret ved den bredeste hoftedel.

Kognition: Kognition vil blive bestemt via det velvaliderede NIH Cognition Toolbox-batteri. NIH Toolbox er et omfattende computerstyret batteri, der vurderer hvert større kognitivt domæne på ~30 minutter. Denne teknologi har været i design/beta-test i næsten et årti af verdenskendte neuropsykologer og computerprogrammører. Scoring inkluderer følgende korrigerede (alder, uddannelse, køn, race) score: flydende kognition sammensat, krystalliseret kognition sammensat, overordnet kognitiv funktion sammensat og score for hvert enkelt domæne (dvs. eksekutiv funktion, opmærksomhed, episodisk hukommelse, sprog, behandlingshastighed og arbejdshukommelse). Nedskrivningsscore kan udledes af hver af de førnævnte scores.

Neuroimaging: Al neuroimaging screening, dataindsamling og dataanalyser vil blive udført af Dr. Jarred Younger. Godkendte deltagere vil deltage i en baseline billedbehandlingssession. Al billeddannelse vil blive udført på UAB Civitan International Research Centers 3-Telsa Siemens Prisma-scanner og 64-kanals hoved/hals-modtagespole. Deltagerne vil først gennemføre en strukturel scanning i høj opløsning til grupperegistrering. Deltagerne vil derefter gennemføre den T2*-vægtede blodiltniveauafhængige (BOLD) funktionelle scanning. Den funktionelle scanning vil bruge en "hviletilstand"-protokol, hvor deltagerne bliver instrueret i at lukke øjnene og hvile. Den 12-minutters løbetur vil samle funktionelle volumener hvert 2. sekund. Deltagerne vil blive inviteret tilbage til scanneren efter at have gennemført interventionen, på hvilket tidspunkt de vil gentage hele scanningssekvensen. Strukturelle og funktionelle data vil blive undersøgt i længderetningen for at bestemme ændringer, der opstår som følge af interventionen. Ændringer i gråstofstruktur vil blive undersøgt ved hjælp af en højdimensionel vridning (HDW) tensor-baseret morfometri tilgang. Funktionelle data vil blive analyseret ved hjælp af en Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF) tilgang. Det relative aktivitetsmønster vil blive kontrasteret i præ-intervention og post-intervention scanninger for at bestemme områder, der viser større eller mindre neural aktivitet efter interventionsdiæten. For at hjælpe med at afbøde tabet af statistisk kraft på grund af den lave stikprøvestørrelse i denne foreløbige analyse, vil alle statistikker blive kørt internt med en voxel-mæssig statistisk tærskel på p < 0,005.

Oral glukosetolerancetest (OGTT): Screening består af en glukosebelastning på 75 g ved baseline (tid 0). Ved ~7 om morgenen, efter en 12-timers faste, vil et fleksibelt intravenøst ​​kateter blive placeret i et antecubital rum. Blodprøver vil blive indsamlet på tidspunkterne 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter. Sera vil blive opbevaret ved -85oC indtil analyseret for glucose, insulin og C-peptid. Helkropsinsulinfølsomhed og β-cellerespons vil blive afledt via OGTT ved baseline/uge 12.

Analyse af glucose, C-peptid og insulin: Koncentrationer af glucose, insulin og C-peptid vil blive analyseret i UAB Diabetes Research Center (kernedirektør: B. Gower, primær mentor). Glucose vil blive målt i 3 µL sera ved hjælp af Glucoseoxidase-metoden på en Stanbio Sirrus-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insulin vil blive analyseret i 50 µL alikvoter ved anvendelse af immunfluorescens på en TOSOH AIA-II analysator (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptid vil blive analyseret i 20-µL alikvoter ved hjælp af TOSOH-analysatoren.

Lipider: Totalt kolesterol med høj densitet (HDL) og triglycerider vil blive målt ved hjælp af SIRRUS analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lavdensitetslipoprotein vil blive beregnet ved hjælp af metoden ifølge Friedewald.

Inflammationsmarkører: Vurderet ved immunoassay i fastende morgensera før og efter interventionen. Højfølsomt C-reaktivt protein (CRP) vil blive vurderet ved turbidometriske metoder ved at bruge en SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory), med reagenser opnået fra Pointe Scientific, og TNF-a og IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 og IL-12p70 ved anvendelse af elektrokemiluminescens (Meso Scale Discovery).

Urinketoner: Tilstedeværelse af acetoeddikesyre (ketoner) vurderet via Precision XTRA Ketone Monitoring System. Alle deltagere vil overvåge kapillær glucose dagligt i de første to uger og derefter ugentligt. Resultater vil blive dokumenteret på log-ark og returneret til undersøgelsespersonalet. Deltagerne vil blive kontaktet telefonisk i uge 4 og 8 for at minde om indsendelse af ketonlog.

Procedurer: Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret til enten den eksperimentelle (n = 10) eller kontrolgruppen (n = 10) og planlagt til indsamling af baseline data. Laboratorie-, demografiske og antropometriske vurderinger vil blive afsluttet UAB's Clinical Research Unit (CRU). Baseline data vil omfatte: demografisk spørgeskema, oral glucosetolerancetest (OGTT), inflammatoriske assays og lipidpanel samt en antropometrisk evaluering. Derudover vil deltagerne få undervisning i forbindelse med vurdering af urinketoner, herunder et visuelt hjælpemiddel/uddelingsark, der viser farverubrikken og den tilsvarende numeriske værdi. Selvom alle snacks og måltider til KD-gruppen vil blive leveret, vil forsøgsgruppedeltagere modtage ernæringsrådgivning relateret til KD og forsynet med uddelingskopier, der fremhæver vigtige komponenter i en KD, så deltagerne kan forblive tilhængere af interventionen, selvom de spiser i en restaurant eller i andre sociale sammenhænge. Efter afslutning af de førnævnte punkter vil deltagerne blive eskorteret til UAB Hospitals cafeteria og udleveret en værdikupon til morgenmad forud for færdiggørelsen af ​​kognitionsvurderinger. Efter afslutning af morgenmaden vil deltagerne vende tilbage til CRU'en for færdiggørelse af det kognitive batteri i et privat mødelokale. Udfyldelse af spørgeskemaerne vil blive udfyldt på en bærbar computer, der er sikret af PGP Whole Disk Encryption®-software for at sikre deltagernes fortrolighed/privatliv. Efter afslutningen af ​​det kognitive batteri vil personer, der er randomiseret til forsøgsgruppen og villige/kvalificerede til at gennemgå MR-test, blive eskorteret til UAB Highlands radiologiafdeling. Levering af måltider/snacks (uge 1) begynder ugen efter indsamling af basisdata. To-ugentlige telefonkonferencer vil blive gennemført med alle deltagere for at bevare deltagerkontakten samt for at vurdere interventionsoverholdelse, udfordringer og besvare spørgsmål. Derudover vil alle deltagere gennemføre en urinketonvurdering i uge 4 og 8 og rapportere disse resultater under konferenceopkald. Bemærk: Deltagere ordinerede medicin, der vides at forårsage unormal urinfarve (dvs. azofarvestoffer, nitrofurantoin og riboflavin) eller påvirke resultaterne (levodopa, hydroxyquinolin, methyldopa/captopril), eller som rapporterer vanskeligheder med at skelne forskelle mellem farver, vender tilbage til UAB's CRU for serum. ketonanalyse i uge 4 og 8. Derudover vil der blive administreret en undersøgelse til KD-gruppen for at afgøre, hvad deltagerne kunne lide og ikke kunne lide ved diæten (uge 12). Alle deltagere vil blive kompenseret for deres tid som følger: 1) Baseline og post intervention (uge 12) laboratorie- og kognitive vurderinger, $50/besøg (N = 20); 2) MR-afslutning (n = 5), $50/scanning; 3) Ketonvurdering (uge 4 og 8, n = 20), $10 hver; og 4) Kognitiv vurdering seks uger efter intervention (uge 18), (N = 20), $25.

Diætintervention:

KD: Måltider/snacks vil blive leveret/tilberedt af UAB Clinical Research Units Bioernæringsafdeling, en enhed, der beskæftiger to diætister, som alle er registreret gennem Academy of Nutrition and Dietetics og har licens i deres perspektiv. Mad vil blive leveret ugentligt via en kurer i passende madtransportkølere. UAB Bionutrition Department har et væld af erfaring med implementering af forskningsfodringsundersøgelser, herunder undersøgelser, der kræver specialiserede måltidsplaner. Måltider vil blive matchet for energiindhold for at opretholde den nuværende energibalance og bestå af < 50 gram CHO/dag. Dagligt CHO-indtag vil primært komme fra friske grøntsager.

PCD-gruppe: Deltagerne i denne gruppe vil blive instrueret i at opretholde deres normale kostmønstre. For at sikre kontrolgruppedeltagere ikke valgfrit indtager en ketogen diæt (< 50 g CHO/dag) i løbet af 12 ugers interventionen, vil deltagerne gennemføre en hjemmeurin-ketonscreening og rapportere resultater til projektkoordinator eller PI i uge 4 og 8. Hvis en ketogen diæt indtages elektivt af et medlem af PCD-gruppen, vil deltageren få lov til at fuldføre undersøgelsen; dog vil deltagerens data ikke blive inkluderet i analyser.

Intervention Fidelity: Intervention fidelity vil blive vurderet ved hjælp af strategier, der er konsistente på tværs af litteraturen. 31-34 35 Der vil blive udviklet en omfattende manual med detaljerede oplysninger om rekruttering, fastholdelse, vurdering og standardiserede interventionsprotokoller. Standardiserede tjeklister vil blive brugt til at gennemgå procedurer. Når et tjeklistepunkt ikke er opfyldt, vil årsagerne blive undersøgt/genoplæring vil finde sted. Hver deltager vil blive kontaktet telefonisk hver anden uge for at styrke interventionskoncepter (baseret på gruppeopgave), påmindelser om aftaler, besvare spørgsmål og adressere bekymringsområder. Interventionsadhærens vil blive vurderet i uge 4 og 8 via urinketonanalyse, medmindre det er kontraindiceret, hvilket i tilfælde af serumketoner vil blive analyseret.

Statistisk analyse:

Demografiske, antropometriske og baselinekarakteristika: Demografiske data (dvs. alder, uddannelse, køn, ægteskabelig/partnerstatus, beskæftigelsesstatus og år siden HIV-diagnose; antropometri (dvs. højde, vægt, BMI, talje- og hofteomkreds); og baseline mål, herunder kognition (kognitive score og svækkelsesscore), inflammatoriske markører (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 og IL-12p70), kardiometaboliske faktorer (OGTT, glucose, C-peptid) og insulin) vil blive rapporteret for hvert individ. Sammenligninger mellem kostgrupperne vil blive udført for at vurdere, i hvilken grad sammenligneligheden af ​​randomisering blev opnået.

Primær analyse: Alle de primære resultater (impairment score, inflammatoriske markører og kardiometaboliske faktorer) vil blive undersøgt ved en analyse af kovarians (ANCOVA) inklusive ændringen fra baseline til færdiggørelse af diætbehandling som afhængig variabel, undersøgelsesgruppe som uafhængig variabel og baseline måler som en kovariat for at evaluere virkningerne af en 12 ugers KD versus PCD. De varige kognitive virkninger af en 12 ugers KD versus PCD seks uger efter interventionsafslutning vil blive undersøgt ved en ANCOVA inklusive ændringen af ​​svækkelsesscore fra 12 uger til 18 uger som afhængig variabel, undersøgelsesgruppe som uafhængig variabel og svækkelsesscore efter 12 uger som en kovariat.

Sekundær analyse: Ændringerne i neural aktivitet og neurokognitiv funktion som påvist via MR i delprøven af ​​KD-gruppen vil blive undersøgt ved en parret t-test. Spearman R-korrelation vil blive udført for at vurdere graden af ​​overensstemmelse mellem NIH Neurokognitive Tests og MRI i vurderingen af ​​neurokognitiv funktion hos medicinsk stabile HIV-patienter i alderen > 50 år.

Næste trin: En vigtig grund til at udføre denne pilotundersøgelse er at evaluere gennemførligheden og bestemme indledende data for de primære resultater for at udføre en stikprøvestørrelsesberegning for et større forsøg. Middelværdien og standardfejlen for forskellen mellem ændringerne af KD-gruppe og PCD-gruppe vil blive brugt til at beregne stikprøvestørrelsen for at nå en effekt på 80 %. Derudover vil undersøgelsesprotokollen, dataindsamlingsspørgeskemaer, randomiseringsprocedure, rekruttering og samtykke samt accept af intervention blive evalueret. Resultater og den testede/forbedrede protokol for denne undersøgelse vil understøtte en R21/R01-mekanisme (dvs. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisciplinary Studies of HIV and Aging), som vil inkludere og udvide efter specifikke mål og hypoteser :

Specifikt mål: Sammenlign de kognitive, kardiometaboliske og neurale strukturelle virkninger af en KD versus PCD hos medicinsk stabile, ældre (> 50 år) HIV-patienter med kognitiv svækkelse.

Det postuleres, at i sammenligning med kontrolgruppen, vil ældre (i alderen > 50 år) HIV-positive, kognitivt svækkede individer randomiseret til KD demonstrere følgende:

Hypotese 1: Forbedret kognition. Hypotese 2: Nedsat insulin, glukose og systemisk inflammation samt forbedret insulinfølsomhed.

Hypotese 3: Forhøjet neural aktivitet som observeret ved MR.