Účinky stravy na zpracování mozku (EDBP)

Specifické cíle: U zdravotně stabilních, starších (> 50 let) pacientů s HIV s kognitivní poruchou bude tato studie:

Celkově: Otestujte proveditelnost náboru, udržení a dodržování ketogenní diety versus intervence s dietou podle výběru pacienta (PCD).

Primární: Porovnejte dopad 12týdenní KD oproti PCD na:

1. Kognitivní funkce (ve 12. týdnu).
2. Zánět (ve 12 týdnech).
3. Kardiometabolický profil (ve 12. týdnu).

4. Přetrvávání kognitivních účinků (po 18 týdnech).

   Sekundární: V dílčím vzorku (n = 5; experimentální skupina):

5. Prozkoumejte změny v nervové aktivitě a neurokognitivním fungování, jak bylo prokázáno zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), po 12týdenní KD dietě.
6. Posuďte míru shody mezi neurokognitivními testy NIH a MRI při hodnocení neurokognitivních funkcí.

INOVACE: Regulace metabolismu mozku a snížení neurálního zánětu prostřednictvím dietních přístupů byly teprve nedávno zkoumány při léčbě/managementu progresivních kognitivních poruch u lidí. Předběžné výsledky u pacientů s Alzheimerovou a Parkinsonovou chorobou naznačují, že použití ketonů jako paliva mozku zlepšuje metabolismus mozku a mozkovou perfuzi a také snižuje akumulaci škodlivých mozkových proteinů20 Dosud nebyly prozkoumány účinky KD u starších pacientů s HIV s poruchou kognitivních funkcí. Kromě toho tato studie navrhuje použití MRI testování ke zkoumání longitudinálních fyziologických změn v mozku kognitivně poškozených starších pacientů s HIV, kteří konzumují KD po dobu 12 týdnů. Kromě toho bude tato studie využívat nový MRI systém Magnetom Prisma 3T schválený FDA k lepší vizualizaci malých neurálních mozkových abnormalit.

Design a metody výzkumu Návrh/nastavení: S použitím experimentálního designu, celkem 20 starších (> 50 let), stabilních účastníků HIV (počet CD4+ lymfocytů > 350 buněk/mm3 po dobu nejméně dvou let a předepsaný jejich současný režim cART po dobu nejméně šest měsíců) se sebeidentifikovanou „zapomnětlivostí“ a prokáže kognitivní poruchu (skóre </= v telefonickém rozhovoru pro kognitivní stav – modifikovaný (TICS-M)) bude rekrutován z kliniky 1917 (data extrahovaná/ověřená pomocí databáze kliniky 1917) a budou náhodně zařazeni do skupiny s ketogenní dietou (KD) (< CHO 50 gramů/den) (n = 10) nebo dietou dle výběru pacienta (PCD) (bez dietních omezení/změn) (n = 10) po dobu 12 týdnů . Navíc prvních pět (n = 5) způsobilých (tj. bez kovových implantátů, klaustrofobie) účastníků randomizovaných do experimentální skupiny bude také zařazeno do další longitudinální studie zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), aby byly získány předběžné údaje týkající se neurologických změn. spojené s kognitivním zlepšením. Předchozí studie u pacientů s Alzheimerovou a Parkinsonovou chorobou uváděly významné kognitivní zlepšení po 28, 45 a 90 dnech ketózy.

Kritéria vyloučení: Současné zneužívání drog nebo alkoholu (> 3 nápoje/den), mentální poruchy v minulosti (tj. schizofrenie, bipolární porucha), neurální poranění (tj. cerebrální cévní příhoda nebo traumatické poranění mozku), demence, Parkinsonova choroba, diabetes mellitus , sluchově postižený nebo jakýkoli jiný stav, který účast kontraindikuje. Vzhledem k neprůkazným důkazům o vlivu statinových léků na kognici nebude užívání statinů vylučující.

Nábor: Letáky, které poskytují základní studijní a kontaktní informace PI, budou vyvěšeny ve vstupní hale/zkušebních místnostech kliniky 1917. Pro všechny zájemce bude proveden telefonický screeningový rozhovor. Během screeningu bude kognitivní porucha zjišťována prostřednictvím administrace Telefonického rozhovoru pro Cognitive Assessment-Modified (TICS-M). TICS-M je 13-položkový nástroj pro hodnocení kognitivních funkcí u starších dospělých. Skóre < 20 označuje kognitivní poruchu (ekvivalent skóre < 25 na validovaném/široce používaném osobním kognitivním hodnocení, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomizace: Účastníci budou náhodně přiřazeni pomocí permutované blokové randomizace do skupiny KD nebo PCD se stejnou velikostí. Metodologové CCTS BERD vyvinou algoritmus randomizace permutovaných bloků. Vzhledem k tomu, že se jedná o dietní intervenci, není možné, aby účastníci/pracovníci studie byli zaslepeni vůči skupinovému přiřazení. Aby se minimalizovalo zkreslení/zajistilo se utajení alokace, bude plán náhodného výběru zahrnovat postupně číslované, neprůhledné zapečetěné obálky a bude veden Dr. Morrisonem.

Sběr dat:

Demografické údaje: Věk, vzdělání, pohlaví, rodinný/partnerský stav, zaměstnanecký stav/způsobilost se zdravotním postižením, SES (Medicaid, potravinové lístky, p Nárok na veřejné bydlení), roky od diagnózy HIV (pouze základní hodnocení).

Antropometrie: Výška, váha, BMI, obvod pasu a boků hodnocené na začátku a v týdnu 1. Výška (nejbližší 0,1 cm), obvod pasu (nejbližší 0,1 cm) a obvod boků (nejbližší 0,1 cm) měřeno svinovacím metrem Gulick. Hmotnost (nejbližší 0,01 kg) hodnoceno pomocí analyzátoru složení těla Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI se spočítá. Na konci inspirace bude měřen obvod pasu u pupku. Míry kyčle budou hodnoceny v nejširší části kyčle.

Kognice: Kognice bude určena pomocí dobře ověřené baterie NIH Cognition Toolbox. NIH Toolbox je komplexní počítačová baterie, která hodnotí každou hlavní kognitivní doménu za ~30 minut. Tato technologie byla v designu/beta testování již téměř deset let světoznámými neuropsychology a počítačovými programátory. Skóre zahrnuje následující korigovaná (věk, vzdělání, pohlaví, rasa) skóre: fluidní kognitivní kompozit, krystalizovaný kognitivní kompozit, souhrn celkových kognitivních funkcí a skóre pro každou jednotlivou doménu (tj. exekutivní funkce, pozornost, epizodická paměť, jazyk, rychlost zpracování a pracovní paměť). Skóre poškození lze odvodit z každého z výše uvedených skóre.

Neuroimaging: Veškeré neuroimagingové screeningy, sběr dat a analýzy dat bude provádět Dr. Jarred Younger. Schválení účastníci se zúčastní základního snímkování. Veškeré zobrazování bude prováděno na 3-Telsa Siemens Prisma skeneru UAB Civitan International Research Center a 64kanálové přijímací cívce hlavy/krku. Účastníci nejprve dokončí strukturální skenování ve vysokém rozlišení pro skupinovou registraci. Účastníci poté dokončí T2* vážený funkční sken závislý na hladině kyslíku v krvi (BOLD). Funkční sken bude používat protokol „klidového stavu“, ve kterém jsou účastníci instruováni, aby zavřeli oči a odpočívali. 12minutový běh bude sbírat funkční objemy každé 2 sekundy. Účastníci budou po dokončení zásahu pozváni zpět ke skeneru a poté zopakují celou sekvenci skenování. Strukturální a funkční data budou zkoumána longitudinálně, aby se určily změny, ke kterým dojde v důsledku intervence. Změny ve struktuře šedé hmoty budou zkoumány pomocí morfometrického přístupu založeného na tenzorech s vysokým rozměrem deformace (HDW). Funkční data budou analyzována pomocí přístupu frakční amplitudy nízkofrekvenčních fluktuací (FALFF). Vzorec relativní aktivity bude porovnán v předintervenčních a pointervenčních skenech, aby se určily oblasti vykazující větší nebo menší nervovou aktivitu po intervenční dietě. Abychom pomohli zmírnit ztrátu statistické síly v důsledku malé velikosti vzorku v této předběžné analýze, budou všechny statistiky prováděny v rámci osoby s voxelovým statistickým prahem p < 0,005.

Orální glukózový toleranční test (OGTT): Screening sestává z glukózové zátěže 75 g na začátku (čas 0). V ~ 7 hodin ráno, po 12-hodinovém hladovění, bude do antekubitálního prostoru umístěn flexibilní intravenózní katétr. Vzorky krve budou odebírány v časech 0, 10, 20, 30, 60, 90 a 120 minut. Séra budou skladována při -85oC, dokud nebudou analyzována na glukózu, inzulín a C-peptid. Celotělová inzulinová senzitivita a reakce β buněk budou odvozeny pomocí OGTT na začátku/týden 12.

Analýza glukózy, C-peptidu a inzulínu: Koncentrace glukózy, inzulínu a C-peptidu budou analyzovány v UAB Diabetes Research Center (hlavní ředitel: B. Gower, primární mentor). Glukóza bude měřena ve 3 ul séra s použitím glukózooxidázové metody na analyzátoru Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Inzulin bude testován v 50 ul alikvotech pomocí imunofluorescence na analyzátoru TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptid bude testován ve 20 ul alikvotech pomocí analyzátoru TOSOH.

Lipidy: Celkový cholesterol s vysokou hustotou (HDL) a triglyceridy budou měřeny pomocí analyzátoru SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lipoprotein s nízkou hustotou bude vypočítán pomocí Friedewaldovy metody.

Markery zánětu: Stanoveny imunotestem v ranním séru nalačno před a po intervenci. Vysoce citlivý C-reaktivní protein (CRP) bude hodnocen turbidometrickými metodami pomocí analyzátoru SIRRUS (Stanbio Laboratory), s činidly získanými od Pointe Scientific, a TNF-a a IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 a IL-12p70 pomocí elektrochemiluminiscence (Meso Scale Discovery).

Ketony v moči: Přítomnost kyseliny acetoctové (ketonů) hodnocená pomocí systému monitorování ketonů Precision XTRA. Všichni účastníci budou monitorovat kapilární glukózu denně po dobu prvních dvou týdnů a poté jednou týdně. Výsledky budou zdokumentovány na záznamovém listu a vráceny pracovníkům studie. Účastníci budou kontaktováni telefonicky ve 4. a 8. týdnu, aby jim připomněli odeslání ketonového protokolu.

Postupy: Způsobilí účastníci budou randomizováni buď do experimentální (n = 10) nebo kontrolní skupiny (n = 10) a naplánován pro sběr výchozích dat. Laboratorní, demografická a antropometrická hodnocení budou dokončena oddělením klinického výzkumu UAB (CRU). Základní údaje budou zahrnovat: demografický dotazník, orální glukózový toleranční test (OGTT), zánětlivé testy a lipidový panel, stejně jako antropometrické hodnocení. Kromě toho bude účastníkům poskytnuto školení související s hodnocením ketonů v moči, včetně vizuální pomůcky/příručky, která zobrazuje barevnou rubriku a odpovídající číselnou hodnotu. I když bude zajištěno veškeré občerstvení a jídla pro skupinu KD, účastníci experimentální skupiny dostanou nutriční poradenství související s KD a budou jim poskytnuty materiály, které zdůrazňují důležité složky KD, takže účastníci mohou zůstat v souladu s intervencí, i když jedí v v restauraci nebo v jiném společenském prostředí. Po dokončení výše uvedených položek budou účastníci doprovázeni do jídelny nemocnice UAB a před dokončením kognitivních testů jim bude poskytnut poukaz na snídani. Po dokončení snídaně se účastníci vrátí do CRU k dokončení kognitivní baterie v soukromé konferenční místnosti. Vyplnění dotazníků bude provedeno na přenosném počítači, který je zabezpečen softwarem PGP Whole Disk Encryption®, aby byla zajištěna důvěrnost/soukromí účastníků. Po dokončení kognitivní baterie budou jedinci randomizovaní do experimentální skupiny a ochotní/způsobilí podstoupit vyšetření MRI doprovázeni na radiologické oddělení UAB Highlands. Dodávka jídel/svačinek (1. týden) začne týden po sběru základních dat. Se všemi účastníky se budou konat dvoutýdenní telefonické konference za účelem udržení kontaktu s účastníky, jakož i posouzení dodržování intervence, problémů a zodpovězení otázek. Kromě toho všichni účastníci dokončí hodnocení ketonů v moči v týdnech 4 a 8 a oznámí tato zjištění během konferenčních hovorů. Poznámka: Účastníci předepsané léky, o kterých je známo, že způsobují abnormální barvu moči (tj. azobarviva, nitrofurantoin a riboflavin) nebo ovlivňují výsledky (levodopa, hydroxychinolin, methyldopa/captopril), nebo kteří hlásí potíže s rozlišením rozdílů mezi barvami, se vrátí do CRU společnosti UAB pro sérum ketonová analýza ve 4. a 8. týdnu. Kromě toho bude ve skupině KD proveden průzkum, který určí, co účastníkům na dietě chutnalo a co ne (12. týden). Všichni účastníci budou kompenzováni za svůj čas takto: 1) základní a po intervenci (12. týden) laboratorní a kognitivní hodnocení, 50 USD/návštěva (N = 20); 2) dokončení MRI (n = 5), 50 $/skenování; 3) Stanovení ketonů (4. a 8. týden, n = 20), každý 10 $; a 4) Šest týdnů po intervenci kognitivní hodnocení (18. týden), (N = 20), 25 $.

Dietní intervence:

KD: Jídla/svačiny bude zajišťovat/připravovat Bionutriční oddělení UAB Clinical Research Unit, jednotka, která zaměstnává dva dietology, kteří jsou všichni registrovaní prostřednictvím Akademie výživy a dietetiky a mají licenci ve svých perspektivních státech. Jídlo bude doručováno týdně prostřednictvím kurýra ve vhodných chladicích boxech pro přepravu potravin. Bionutriční oddělení UAB má bohaté zkušenosti s realizací výzkumných studií krmení, včetně studií vyžadujících specializované jídelní plány. Jídla budou přizpůsobena obsahu energie, aby byla zachována aktuální energetická bilance, a budou sestávat z < 50 gramů CHO/den. Denní příjem CHO bude primárně pocházet z čerstvé zeleniny.

Skupina PCD: Účastníci této skupiny budou instruováni, aby udržovali své normální stravovací návyky. Aby se zajistilo, že účastníci kontrolní skupiny nebudou elektivně konzumovat ketogenní dietu (< 50 g CHO/den) během 12týdenní intervence, dokončí účastníci domácí screening ketonů v moči a výsledky nahlásí koordinátorovi projektu nebo PI ve 4. a 8. týdnu. Pokud je ketogenní dieta volitelně konzumována členem skupiny PCD, bude účastníkovi umožněno dokončit studii; data účastníka však nebudou zahrnuta do analýz.

Věrnost intervence: Věrnost intervence bude hodnocena pomocí strategií konzistentních napříč literaturou. 31–34 35 Bude vypracován obsáhlý manuál s podrobnostmi o náboru, udržení, hodnocení a standardizovaných intervenčních protokolech. Ke kontrole postupů budou použity standardizované kontrolní seznamy. Pokud není splněna položka kontrolního seznamu, budou prozkoumány důvody / dojde k přeškolení. Každý účastník bude jednou za dva týdny telefonicky kontaktován za účelem posílení intervenčních konceptů (na základě skupinového přiřazení), připomenutí schůzek, zodpovězení otázek a řešení oblastí zájmu. Dodržování intervence bude hodnoceno ve 4. a 8. týdnu pomocí analýzy ketonů v moči, pokud není kontraindikováno, v případě, že budou analyzovány ketony v séru.

Statistická analýza:

Demografické, antropometrické a základní charakteristiky: Demografické údaje (tj. věk, vzdělání, pohlaví, rodinný/partnerský stav, stav zaměstnání a roky od diagnózy HIV; antropometrie (tj. výška, váha, BMI, obvod pasu a boků); a výchozí stav měření zahrnující kognitivní funkce (kognitivní skóre a skóre poškození), zánětlivé markery (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 a IL-12p70), kardiometabolické faktory (OGTT, glukóza, C-peptid a inzulín) budou uvedeny pro každý subjekt. Srovnání mezi dietními skupinami bude provedeno za účelem posouzení stupně, do kterého bylo dosaženo srovnatelnosti randomizace.

Primární analýza: Všechny primární výsledky (skóre poškození, zánětlivé markery a kardiometabolické faktory) budou zkoumány analýzou kovariance (ANCOVA) včetně změny od výchozího stavu k dokončení dietní léčby jako závislé proměnné, studijní skupiny jako nezávislé proměnné a výchozí hodnoty měření jako kovariát, aby se vyhodnotily účinky 12týdenní KD oproti PCD. Trvalé kognitivní účinky 12týdenní KD versus PCD šest týdnů po dokončení intervence budou zkoumány ANCOVA včetně změny skóre poškození od 12. týdne do 18. týdne jako závislé proměnné, studijní skupiny jako nezávislé proměnné a skóre poškození ve 12. týdnu jako kovariát.

Sekundární analýza: Změny v nervové aktivitě a neurokognitivním fungování demonstrované pomocí MRI v dílčím vzorku skupiny KD budou zkoumány párovým t testem. Spearmanova R korelace bude provedena za účelem posouzení úrovně shody mezi neurokognitivními testy NIH a MRI při hodnocení neurokognitivních funkcí u lékařsky stabilních pacientů s HIV ve věku > 50 let.

Další kroky: Důležitým důvodem pro provedení této pilotní studie je vyhodnotit proveditelnost a určit počáteční data pro primární výsledky, aby bylo možné provést výpočet velikosti vzorku pro větší studii. Průměr a směrodatná chyba rozdílu mezi změnami skupiny KD a skupiny PCD budou použity pro výpočet velikosti vzorku k dosažení 80% síly. Kromě toho bude hodnocen protokol studie, dotazníky pro sběr dat, postup randomizace, nábor a souhlas a přijatelnost intervence. Zjištění a testovaný/vylepšený protokol této studie budou podporovat mechanismus R21/R01 (tj. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisciplinární studie HIV a stárnutí), který bude zahrnovat a rozšiřovat následující specifické cíle a hypotézy :

Specifický cíl: Porovnat kognitivní, kardiometabolické a nervové strukturální účinky KD oproti PCD u lékařsky stabilních, starších (> 50 let) HIV pacientů s kognitivní poruchou.

Předpokládá se, že ve srovnání s kontrolní skupinou budou starší (ve věku > 50 let) HIV pozitivní jedinci s kognitivní poruchou randomizovaní do KD prokazovat následující:

Hypotéza 1: Zlepšení kognice. Hypotéza 2: Snížení inzulínu, glukózy a systémového zánětu, stejně jako zlepšení citlivosti na inzulín.

Hypotéza 3: Zvýšená nervová aktivita pozorovaná pomocí MRI.