Efectos de la dieta en el procesamiento cerebral (EDBP)

Objetivos específicos: En pacientes con VIH médicamente estables, mayores (> 50 años) con deterioro cognitivo, este estudio:

En general: probar la viabilidad del reclutamiento, la retención y la adherencia a una dieta cetogénica versus una intervención de dieta a elección del paciente (PCD).

Primario: Compare el impacto de un KD de 12 semanas versus PCD en:

1. Función cognitiva (a las 12 semanas).
2. Inflamación (a las 12 semanas).
3. Perfil cardiometabólico (a las 12 semanas).

4. Persistencia de los efectos cognitivos (a las 18 semanas).

   Secundario: En una submuestra (n = 5; grupo experimental):

5. Examine los cambios en la actividad neuronal y el funcionamiento neurocognitivo como se demuestra a través de imágenes de resonancia magnética (MRI), después de una dieta KD de 12 semanas.
6. Evaluar el nivel de concordancia entre las pruebas neurocognitivas NIH y la resonancia magnética en la evaluación del funcionamiento neurocognitivo.

INNOVACIÓN: La regulación del metabolismo cerebral y la reducción de la inflamación neuronal a través de enfoques dietéticos se han explorado recientemente en el tratamiento/manejo de trastornos cognitivos progresivos en humanos. Los resultados preliminares en pacientes con Alzheimer y Parkinson sugieren que el uso de cetonas como combustible cerebral mejora el metabolismo cerebral y la perfusión cerebral, así como reduce la acumulación de proteínas cerebrales dañinas20 Hasta la fecha, no se han explorado los efectos de una KD en pacientes mayores con VIH con deterioro cognitivo. Además, este estudio propone el uso de pruebas de resonancia magnética para examinar los cambios fisiológicos longitudinales en el cerebro de pacientes mayores con VIH con deterioro cognitivo que consumen una KD durante 12 semanas. Además, este estudio utilizará el nuevo sistema de resonancia magnética Magnetom Prisma 3T aprobado por la FDA para visualizar mejor las anomalías del cerebro neural a pequeña escala.

Diseño de investigación y métodos Diseño/escenario: utilizando un diseño experimental, un total de 20 participantes mayores (> 50 años), estables con VIH (recuento de linfocitos CD4+ > 350 células/mm3 durante al menos dos años y prescribieron su régimen actual de cART durante al menos seis meses) con "olvidos" autoidentificados y demostrar deterioro cognitivo (puntuación </= en la entrevista telefónica para el estado cognitivo modificado (TICS-M)) serán reclutados de la clínica de 1917 (datos extraídos/verificados usando la base de datos de la clínica de 1917) y serán asignados aleatoriamente al grupo de dieta cetogénica (KD)(< CHO 50 gramos/día) (n = 10) o al grupo de dieta a elección del paciente (PCD) (sin restricciones/cambios en la dieta) (n = 10) durante 12 semanas . Además, los primeros cinco (n = 5) participantes elegibles (es decir, sin implantes metálicos, claustrofobia) asignados al azar al grupo experimental también se inscribirán en un estudio longitudinal adicional de imágenes por resonancia magnética (IRM) para generar datos preliminares sobre los cambios neurológicos asociado con la mejora cognitiva. Estudios previos en pacientes con enfermedad de Alzheimer y Parkinson han informado una mejora cognitiva significativa a los 28, 45 y 90 días de cetosis.

Criterios de exclusión: abuso actual de drogas o alcohol (> 3 tragos/día), antecedentes médicos de trastornos mentales (es decir, esquizofrenia, bipolar), lesión neural (es decir, accidente vascular cerebral o lesión cerebral traumática), demencia, Parkinson, diabetes mellitus , discapacidad auditiva, o cualquier otra condición que contraindique la participación. Debido a la evidencia no concluyente sobre la influencia de las estatinas en la cognición, el uso de estatinas no será excluyente.

Reclutamiento: Los volantes que brindan información básica de estudio y de contacto de PI se colocarán en el vestíbulo/salas de examen de la Clínica 1917. Se completará una entrevista de selección telefónica para todas las personas interesadas. Durante la evaluación, se determinará el deterioro cognitivo mediante la administración de la Entrevista telefónica para la evaluación cognitiva modificada (TICS-M). TICS-M es una herramienta de 13 ítems para la evaluación de la función cognitiva en adultos mayores. Una puntuación < 20 indica deterioro cognitivo (equivalente a una puntuación < 25 en la evaluación cognitiva en persona validada/ampliamente utilizada, Mini Examen del Estado Mental [MMSE]).

Aleatorización: los participantes se asignarán al azar, utilizando la aleatorización de bloques permutados, al grupo KD o PCD con el mismo tamaño. Los metodólogos de CCTS BERD desarrollarán el algoritmo de aleatorización de bloques permutados. Debido a que se trata de una intervención dietética, no es posible que los participantes o el personal del estudio estén cegados a la asignación de grupos. Con el fin de minimizar el sesgo/garantizar el ocultamiento de la asignación, el programa de aleatorización incluirá sobres cerrados opacos numerados secuencialmente y será guardado por el Dr. Morrison.

Recopilación de datos:

Datos demográficos: edad, educación, género, estado civil/pareja, estado laboral/elegibilidad por discapacidad, SES (Medicaid, cupones de alimentos, p elegibilidad para vivienda pública), años desde el diagnóstico de VIH (evaluación de referencia solamente).

Antropométricos: altura, peso, IMC, circunferencia de cintura y cadera evaluados al inicio y en la semana 1. Altura (0,1 cm más cercana), circunferencia de la cintura (0,1 cm más cercana) y circunferencia de la cadera (0,1 cm más cercana) medidas con cinta métrica Gulick. Peso (más cercano 0,01 kg) evaluada utilizando un analizador de composición corporal Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. Se calculará el IMC. La circunferencia de la cintura se medirá en el ombligo al final de la inspiración. Las medidas de la cadera se evaluarán en la parte más ancha de la cadera.

Cognición: la cognición se determinará a través de la bien validada batería NIH Cognition Toolbox. NIH Toolbox es una batería computarizada integral que evalúa cada uno de los principales dominios cognitivos en aproximadamente 30 minutos. Esta tecnología ha estado en fase de diseño/prueba beta durante casi una década por parte de neuropsicólogos y programadores informáticos de renombre mundial. La puntuación incluye las siguientes puntuaciones corregidas (edad, educación, sexo, raza): compuesto de cognición fluida, compuesto de cognición cristalizada, compuesto de función cognitiva general y puntuaciones para cada dominio individual (es decir, función ejecutiva, atención, memoria episódica, lenguaje, velocidad de procesamiento y memoria de trabajo). Las puntuaciones de deterioro pueden derivarse de cada una de las puntuaciones antes mencionadas.

Neuroimagen: todas las pruebas de neuroimagen, la recopilación de datos y los análisis de datos serán realizados por el Dr. Jarred Younger. Los participantes aprobados asistirán a una sesión de imágenes de referencia. Todas las imágenes se realizarán en el escáner 3-Telsa Siemens Prisma y la bobina receptora de cabeza/cuello de 64 canales del UAB Civitan International Research Center. Los participantes primero completarán un escaneo estructural de alta resolución para el registro grupal. Luego, los participantes completarán la exploración funcional dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) ponderada en T2*. La exploración funcional utilizará un protocolo de "estado de reposo" en el que se indica a los participantes que cierren los ojos y descansen. La ejecución de 12 minutos recolectará volúmenes funcionales cada 2 segundos. Se invitará a los participantes a volver al escáner después de completar la intervención, momento en el que repetirán toda la secuencia de escaneo. Los datos estructurales y funcionales se examinarán longitudinalmente para determinar los cambios que se produzcan como resultado de la intervención. Los cambios en la estructura de la materia gris se examinarán utilizando un enfoque de morfometría basado en tensores de deformación de alta dimensión (HDW). Los datos funcionales se analizarán utilizando un enfoque de amplitud fraccional de fluctuaciones de baja frecuencia (FALFF). El patrón de actividad relativa se contrastará en los escáneres preintervención y postintervención para determinar las áreas que muestran mayor o menor actividad neuronal después de la dieta de intervención. Para ayudar a mitigar la pérdida de poder estadístico debido al bajo tamaño de la muestra en este análisis preliminar, todas las estadísticas se ejecutarán dentro de la persona con un umbral estadístico por vóxeles de p < 0,005.

Prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT): la detección consiste en una carga de glucosa de 75 g al inicio (tiempo 0). A las ~7 a. m., después de un ayuno de 12 h, se colocará un catéter intravenoso flexible en un espacio antecubital. Las muestras de sangre se recogerán a los 0, 10, 20, 30, 60, 90 y 120 minutos. Los sueros se almacenarán a -85oC hasta que se analicen para glucosa, insulina y péptido C. La sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo y la capacidad de respuesta de las células β se derivarán a través de OGTT al inicio/semana 12.

Análisis de glucosa, péptido C e insulina: Las concentraciones de glucosa, insulina y péptido C se analizarán en el Centro de Investigación de Diabetes de la UAB (Director principal: B. Gower, Mentor principal). La glucosa se medirá en sueros de 3 µl usando el método de glucosa oxidasa en un analizador Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). La insulina se analizará en alícuotas de 50 µl usando inmunofluorescencia en un analizador TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). El péptido C se analizará en alícuotas de 20 µL utilizando el analizador TOSOH.

Lípidos: el colesterol total de alta densidad (HDL) y los triglicéridos se medirán con el analizador SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); la lipoproteína de baja densidad se calculará utilizando el método de Friedewald.

Marcadores de inflamación: Evaluados por inmunoensayo en sueros matutinos en ayunas antes y después de la intervención. La proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad se evaluará por métodos turbidométricos utilizando un analizador SIRRUS (Laboratorio Stanbio), con reactivos obtenidos de Pointe Scientific, y TNF-a e IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 e IL-12p70 usando electroquimioluminiscencia (Meso Scale Discovery).

Cetonas en orina: Presencia de ácido acetoacético (cetonas) evaluada a través del sistema de monitoreo de cetonas Precision XTRA. Todos los participantes controlarán la glucosa capilar diariamente durante las primeras dos semanas y luego semanalmente. Los resultados se documentarán en una hoja de registro y se devolverán al personal del estudio. Se contactará a los participantes por teléfono en las semanas 4 y 8 para recordarles el envío del registro de cetonas.

Procedimientos: Los participantes elegibles serán asignados aleatoriamente al grupo experimental (n = 10) o de control (n = 10) y programados para la recopilación de datos de referencia. Las evaluaciones de laboratorio, demográficas y antropométricas se realizarán en la Unidad de Investigación Clínica (UCI) de la UAB. Los datos de referencia incluirán: cuestionario demográfico, prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), ensayos inflamatorios y panel de lípidos, así como una evaluación antropométrica. Además, los participantes recibirán capacitación relacionada con la evaluación de cetonas en la orina, incluida una ayuda visual/folleto que muestra la rúbrica de color y el valor numérico correspondiente. Aunque se proporcionarán todos los refrigerios y comidas para el grupo de KD, los participantes del grupo experimental recibirán asesoramiento nutricional relacionado con el KD y se les proporcionarán folletos que destacan los componentes importantes de un KD para que los participantes puedan seguir adhiriéndose a la intervención incluso si comen en un restaurante o en otros entornos sociales. Después de completar los elementos antes mencionados, los participantes serán acompañados a la cafetería del Hospital UAB y se les entregará un cupón para el desayuno antes de completar las evaluaciones cognitivas. Después de completar el desayuno, los participantes regresarán a la CRU para completar la batería cognitiva en una sala de conferencias privada. Los cuestionarios se completarán en una computadora portátil protegida por el software PGP Whole Disk Encryption® para garantizar la confidencialidad/privacidad de los participantes. Después de completar la batería cognitiva, las personas asignadas al azar al grupo experimental y que deseen/elegibles para someterse a pruebas de resonancia magnética, serán escoltadas al departamento de radiología de UAB Highlands. La entrega de comidas/refrigerios (semana 1) comenzará la semana siguiente a la recopilación de datos de referencia. Se llevarán a cabo conferencias telefónicas cada dos semanas con todos los participantes para mantener el contacto con los participantes, así como para evaluar el cumplimiento de la intervención, los desafíos y responder preguntas. Además, todos los participantes completarán una evaluación de cetonas en la orina en las semanas 4 y 8 e informarán esos hallazgos durante las conferencias telefónicas. Nota: Los participantes a los que se les recetó medicamentos que se sabe que causan un color anormal en la orina (es decir, colorantes azoicos, nitrofurantoína y riboflavina) o que afectan los resultados (levodopa, hidroxiquinolina, metildopa/captopril) o que notifican dificultad para distinguir las diferencias entre los colores volverán a la CRU de la UAB para recibir suero. análisis de cetonas en las semanas 4 y 8. Además, se administrará una encuesta al grupo KD para determinar qué les gustó y qué no les gustó a los participantes de la dieta (semana 12). Todos los participantes serán compensados ​​por su tiempo de la siguiente manera: 1) Evaluaciones cognitivas y de laboratorio al inicio y después de la intervención (semana 12), $50/visita (N = 20); 2) finalización de MRI (n = 5), $50/escaneo; 3) Evaluación de cetonas (semanas 4 y 8, n = 20), $10 cada uno; y 4) Evaluación cognitiva posterior a la intervención seis semanas (semana 18), (N = 20), $25.

Intervención dietética:

KD: Las comidas/refrigerios serán proporcionados/preparados por el Departamento de Bionutrición de la Unidad de Investigación Clínica de la UAB, una unidad que emplea a dos dietistas registrados en la Academia de Nutrición y Dietética y autorizados en sus respectivos estados. Los alimentos se entregarán semanalmente a través de un servicio de mensajería en hieleras adecuadas para el transporte de alimentos. El Departamento de Bionutrición de la UAB tiene una gran experiencia en la realización de estudios de alimentación de investigación, incluidos los estudios que requieren planes de alimentación especializados. Las comidas se igualarán en contenido energético para mantener el equilibrio energético actual y consistirán en < 50 gramos de CHO/día. La ingesta diaria de CHO se derivará principalmente de vegetales frescos.

Grupo PCD: los participantes en este grupo recibirán instrucciones para mantener sus patrones dietéticos normales. Para garantizar que los participantes del grupo de control no consuman una dieta cetogénica (< 50 g de CHO/día) de manera optativa durante la intervención de 12 semanas, los participantes completarán un examen de cetonas en la orina en el hogar e informarán los resultados al coordinador del proyecto o al IP en las semanas 4 y 8. Si un miembro del grupo PCD está consumiendo una dieta cetogénica de manera electiva, se le permitirá al participante completar el estudio; sin embargo, los datos del participante no se incluirán en los análisis.

Fidelidad de la intervención: la fidelidad de la intervención se evaluará utilizando estrategias consistentes en la literatura. 31-34 35 Se desarrollará un manual integral que detalle los protocolos de reclutamiento, retención, evaluación y de intervención estandarizados. Se utilizarán listas de verificación estandarizadas para revisar los procedimientos. Cuando no se cumple con un elemento de la lista de verificación, se explorarán las razones/se realizará una nueva capacitación. Se contactará a cada participante por teléfono cada dos semanas para reforzar los conceptos de intervención (basados ​​en la asignación del grupo), recordatorios de citas, responder preguntas y abordar áreas de preocupación. La adherencia a la intervención se evaluará en las semanas 4 y 8 mediante análisis de cetonas en orina a menos que esté contraindicado, en cuyo caso se analizarán las cetonas séricas.

Análisis estadístico:

Características demográficas, antropométricas y de referencia: datos demográficos (es decir, edad, educación, sexo, estado civil/pareja, situación laboral y años desde el diagnóstico de VIH; antropometría (es decir, altura, peso, IMC, circunferencia de cintura y cadera) y referencia medidas que incluyen cognición (puntuaciones cognitivas y puntuación de deterioro), marcadores inflamatorios (PCR, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 e IL-12p70), factores cardiometabólicos (OGTT, glucosa, péptido C , e insulina) se informará para cada sujeto. Se realizarán comparaciones entre los grupos de dieta para evaluar el grado en que se logró la comparabilidad de la aleatorización.

Análisis primario: todos los resultados primarios (puntuación de deterioro, marcadores inflamatorios y factores cardiometabólicos) se examinarán mediante un análisis de covarianza (ANCOVA) que incluye el cambio desde el inicio hasta la finalización del tratamiento dietético como variable dependiente, el grupo de estudio como variable independiente y el inicio mide como una covariable, para evaluar los efectos de una KD de 12 semanas versus PCD. Los efectos cognitivos duraderos de un KD de 12 semanas versus PCD seis semanas después de la finalización de la intervención serán examinados por un ANCOVA que incluye el cambio de puntaje de deterioro de la semana 12 a la semana 18 como variable dependiente, el grupo de estudio como variable independiente y el puntaje de deterioro a las 12 semanas. como covariable.

Análisis secundario: los cambios en la actividad neuronal y el funcionamiento neurocognitivo demostrados mediante resonancia magnética en la submuestra del grupo KD se examinarán mediante una prueba t pareada. Se llevará a cabo la correlación Spearman R para evaluar el nivel de concordancia entre las pruebas neurocognitivas NIH y la resonancia magnética en la evaluación de la función neurocognitiva en pacientes con VIH médicamente estables mayores de 50 años.

Próximos pasos: una razón importante para realizar este estudio piloto es evaluar la viabilidad y determinar los datos iniciales para los resultados primarios, a fin de realizar un cálculo del tamaño de la muestra para un ensayo más grande. La media y el error estándar de la diferencia entre los cambios del grupo KD y el grupo PCD se utilizarán para el cálculo del tamaño de la muestra para alcanzar una potencia del 80 %. Además, se evaluarán el protocolo del estudio, los cuestionarios de recopilación de datos, el procedimiento de aleatorización, el reclutamiento y el consentimiento, y la aceptabilidad de la intervención. Los hallazgos y el protocolo probado/mejorado de este estudio respaldarán un mecanismo R21/R01 (es decir, PAR-15-280/PAR-15-282: Estudios multidisciplinarios sobre el VIH y el envejecimiento) que incluirá y ampliará los siguientes objetivos e hipótesis específicos :

Objetivo específico: Comparar los efectos estructurales cognitivos, cardiometabólicos y neurales de una KD frente a una PCD en pacientes mayores (> 50 años) con VIH médicamente estables y con deterioro cognitivo.

Se postula que, en comparación con el grupo de control, las personas mayores (mayores de 50 años) seropositivas y con deterioro cognitivo asignadas al azar al KD demostrarán lo siguiente:

Hipótesis 1: Cognición mejorada. Hipótesis 2: Disminución de la insulina, la glucosa y la inflamación sistémica, así como una mejor sensibilidad a la insulina.

Hipótesis 3: Aumento de la actividad neuronal según lo observado por MRI.