Effekter av kosthold på hjerneprosessering (EDBP)

Spesifikke mål: Hos medisinsk stabile, eldre (> 50 år) HIV-pasienter med kognitiv svikt, vil denne studien:

Samlet: Test gjennomførbarheten av rekruttering, retensjon og overholdelse av en ketogen diett versus pasientvalg diett (PCD) intervensjon.

Primær: Sammenlign virkningen av en 12-ukers KD versus PCD på:

1. Kognitiv funksjon (ved 12 uker).
2. Betennelse (ved 12 uker).
3. Kardiometabolsk profil (ved 12 uker).

4. Vedvarende kognitive effekter (ved 18 uker).

   Sekundær: I en delprøve (n = 5; eksperimentell gruppe):

5. Undersøk endringene i nevral aktivitet og nevrokognitiv funksjon som demonstrert via magnetisk resonansavbildning (MRI), etter en 12 ukers KD-diett.
6. Vurder graden av samsvar mellom NIH Neurokognitive Tester og MR i vurderingen av nevrokognitiv funksjon.

INNOVASJON: Hjernemetabolismeregulering og redusert nevral betennelse via kosttilnærminger har først nylig blitt utforsket i behandling/behandling av progressive kognitive lidelser hos mennesker. Foreløpige resultater hos Alzheimers- og Parkinsonspasienter tyder på at bruk av ketoner til hjernedrivstoff forbedrer hjernemetabolismen og cerebral perfusjon samt reduserer akkumulering av skadelige hjerneproteiner20 Til dags dato har ikke effekten av en KD hos kognitivt svekkede eldre HIV-pasienter blitt utforsket. I tillegg foreslår denne studien bruk av MR-testing for å undersøke de langsgående, fysiologiske endringene i hjernen til kognitivt svekkede, eldre HIV-pasienter som bruker en KD i 12 uker. Dessuten vil denne studien bruke det nye FDA-godkjente Magnetom Prisma 3T MR-systemet for å bedre visualisere småskala nevrale hjerneabnormiteter.

Forskningsdesign og -metodedesign/-innstilling: Ved bruk av en eksperimentell design, totalt 20 eldre (> 50 år), stabile HIV-deltakere (CD4+ lymfocyttantall > 350 celler/mm3 i minst to år og foreskrevet sitt nåværende cART-regime i minst seks måneder) med selvidentifisert "glemsomhet" og demonstrere kognitiv svikt (poengsum </= på telefonintervju for kognitiv status - Modifisert (TICS-M)) vil bli rekruttert fra 1917-klinikken (data hentet ut/verifisert med 1917 Clinic-databasen) og vil bli tilfeldig tildelt enten den ketogene dietten (KD)(< CHO 50 gram/dag) (n = 10) eller pasientens valgdiett (PCD) (ingen diettrestriksjoner/endringer) (n = 10) i 12 uker . I tillegg vil de første fem (n = 5) kvalifiserte (dvs. ingen metallimplantater, klaustrofobi) deltakerne randomisert til den eksperimentelle gruppen også bli registrert i en ekstra magnetisk resonans imaging (MRI) longitudinell studie for å generere foreløpige data om de nevrologiske endringene forbundet med kognitiv forbedring. Tidligere studier på pasienter med Alzheimers og Parkinsons sykdom har rapportert betydelig kognitiv forbedring ved 28, 45 og 90 dager med ketose.

Eksklusjonskriterier: Nåværende rus- eller alkoholmisbruk (> 3 drinker/dag), tidligere medisinsk historie med psykiske lidelser (dvs. schizofreni, bipolar), nevrale skader (dvs. cerebral vaskulær ulykke eller traumatisk hjerneskade), demens, Parkinsons, diabetes mellitus , hørselshemmede eller andre forhold som kontraindiserer deltakelse. På grunn av ufullstendige bevis for påvirkning av statiner på kognisjon, vil statinbruk ikke være utelukkende.

Rekruttering: Flyers som gir grunnleggende studie- og PI-kontaktinformasjon vil bli lagt ut i lobbyen/eksamenlokalene til 1917 Clinic. Det vil bli gjennomført et telefonintervju for alle interesserte. Under screeningen vil kognitiv svikt bli bestemt via administrasjon av telefonintervjuet for kognitiv vurdering-modifisert (TICS-M). TICS-M er et 13-elements verktøy for vurdering av kognitiv funksjon hos eldre voksne. En skåre < 20 indikerer kognitiv svikt (tilsvarer en skåre < 25 på den validerte/utbredte personlig kognitive vurderingen, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisering: Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt, ved hjelp av permutert blokkrandomisering, til enten KD- eller PCD-gruppen med lik størrelse. CCTS BERD-metodologene vil utvikle den permuterte blokkrandomiseringsalgoritmen. Fordi dette er en diettintervensjon, er det ikke mulig for deltakere/studiepersonell å bli blindet for gruppeoppgaver. For å minimere skjevhet/sikre tildelingsskjul, vil randomiseringsplanen inkludere sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige forseglede konvolutter og vil bli oppbevart av Dr. Morrison.

Datainnsamling:

Demografi: Alder, utdanning, kjønn, sivil-/partnerstatus, sysselsettingsstatus/funksjonshemming, SES (Medicaid, matkuponger, p Offentlig boligkvalifisering), år siden HIV-diagnose (kun grunnlinjevurdering).

Antropometri: Høyde, vekt, BMI, midje- og hofteomkrets vurdert ved baseline og uke 1. Høyde (nærmest 0,1 cm), midjeomkrets (nærmest 0,1 cm) og hofteomkrets (nærmest 0,1 cm) målt med Gulick-målebånd. Vekt (nærmeste 0,01 kg) vurdert ved bruk av en Tanita kroppssammensetningsanalysator BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI vil bli beregnet. Midjeomkretsen vil bli målt ved navlen ved slutten av inspirasjonen. Hoftemål vil bli evaluert ved bredeste hofteparti.

Kognisjon: Kognisjon vil bli bestemt via det godt validerte NIH Cognition Toolbox-batteriet. NIH Toolbox er et omfattende datastyrt batteri som vurderer hvert viktige kognitive domene på ~30 minutter. Denne teknologien har vært i design/beta-testing i nesten et tiår av verdenskjente nevropsykologer og dataprogrammerere. Poengsummen inkluderer følgende korrigerte (alder, utdanning, kjønn, rase) skårer: flytende kognisjonskompositt, krystallisert kognisjonskompositt, samlet kognitiv funksjonskompositt, og skårer for hvert enkelt domene (dvs. eksekutiv funksjon, oppmerksomhet, episodisk minne, språk, prosesseringshastighet , og arbeidsminne). Nedskrivningsscore kan utledes fra hver av de nevnte skårene.

Nevroimaging: All nevroimaging screening, datainnsamling og dataanalyser vil bli utført av Dr. Jarred Younger. Godkjente deltakere vil delta på en baseline avbildningsøkt. All bildebehandling vil bli utført på UAB Civitan International Research Centers 3-Telsa Siemens Prisma-skanner og 64-kanals hode/hals-mottaksspole. Deltakerne vil først fullføre en høyoppløselig strukturell skanning for grupperegistrering. Deltakerne vil deretter fullføre den T2*-vektede blodoksygennivåavhengige (FET) funksjonelle skanningen. Den funksjonelle skanningen vil bruke en "hviletilstand"-protokoll der deltakerne blir bedt om å lukke øynene og hvile. Den 12-minutters løpeturen vil samle funksjonelle volumer hvert 2. sekund. Deltakerne vil bli invitert tilbake til skanneren etter å ha fullført intervensjonen, på hvilket tidspunkt de vil gjenta hele skannesekvensen. Strukturelle og funksjonelle data vil bli undersøkt i lengderetningen for å bestemme endringer som oppstår som følge av intervensjonen. Endringer i gråstoffstrukturen vil bli undersøkt ved hjelp av en høydimensjonal forvrengning (HDW) tensorbasert morfometritilnærming. Funksjonelle data vil bli analysert ved hjelp av en fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF) tilnærming. Det relative aktivitetsmønsteret vil bli kontrastert i pre-intervensjon og post-intervensjon-skanning for å bestemme områder som viser større eller mindre nevral aktivitet etter intervensjonsdietten. For å bidra til å redusere tapet av statistisk kraft på grunn av den lave prøvestørrelsen i denne foreløpige analysen, vil all statistikk kjøres innen-person med en voxel-vis statistisk terskel på p < 0,005.

Oral glukosetoleransetest (OGTT): Screening består av en glukosebelastning på 75 g ved baseline (tid 0). Ved ~7 om morgenen, etter en 12-timers faste, vil et fleksibelt intravenøst ​​kateter plasseres i et antekubitalrom. Blodprøver vil bli tatt på tidspunktene 0, 10, 20, 30, 60, 90 og 120 minutter. Sera vil bli lagret ved -85oC inntil analysert for glukose, insulin og C-peptid. Helkroppens insulinfølsomhet og β-cellerespons vil bli utledet via OGTT ved baseline/uke 12.

Analyse av glukose, C-peptid og insulin: Konsentrasjoner av glukose, insulin og C-peptid vil bli analysert i UAB Diabetes Research Center (kjernedirektør: B. Gower, primær mentor). Glukose vil bli målt i 3 µL sera ved bruk av Glucose oxidase-metoden på en Stanbio Sirrus-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insulin vil bli analysert i 50 µL alikvoter ved bruk av immunfluorescens på en TOSOH AIA-II analysator (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptid vil bli analysert i 20-µL alikvoter ved bruk av TOSOH-analysatoren.

Lipider: Totalt kolesterol med høy tetthet (HDL) og triglyserider vil bli målt ved hjelp av SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); lavdensitetslipoprotein vil bli beregnet ved å bruke metoden til Friedewald.

Betennelsesmarkører: Vurdert ved immunanalyse i fastende morgensera før og etter intervensjonen. Høysensitivt C-reaktivt protein (CRP) vil bli vurdert ved turbidometriske metoder ved å bruke en SIRRUS-analysator (Stanbio Laboratory), med reagenser hentet fra Pointe Scientific, og TNF-a og IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8, og IL-12p70 ved å bruke elektrokjemiluminescens (Meso Scale Discovery).

Urinketoner: Tilstedeværelse av acetoeddiksyre (ketoner) vurdert via Precision XTRA Ketone Monitoring System. Alle deltakere vil overvåke kapillærglukose daglig de første to ukene og deretter ukentlig. Resultatene vil bli dokumentert på loggark og returnert til studiepersonell. Deltakerne vil bli kontaktet via telefon i uke 4 og 8 for å minne om innsending av ketonlogg.

Prosedyrer: Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert til enten den eksperimentelle (n = 10) eller kontrollgruppen (n = 10) og planlagt for innsamling av baseline-data. Laboratorie-, demografiske og antropometriske vurderinger vil bli fullført UABs Clinical Research Unit (CRU). Baseline-data vil inkludere: demografisk spørreskjema, oral glukosetoleransetest (OGTT), inflammatoriske analyser og lipidpanel samt en antropometrisk evaluering. I tillegg vil deltakerne få opplæring knyttet til vurdering av urinketoner, inkludert et visuelt hjelpemiddel/utdelingsark som viser fargerubrikken og tilsvarende tallverdi. Selv om alle snacks og måltider for KD-gruppen vil bli gitt, vil deltakere i eksperimentelle gruppe motta ernæringsrådgivning relatert til KD og utstyrt med utdelinger som fremhever viktige komponenter i en KD, slik at deltakerne kan forbli tilhenger av intervensjonen selv om de spiser i en restaurant eller i andre sosiale sammenhenger. Etter fullføring av de nevnte elementene, vil deltakerne bli eskortert til UAB Hospitals kafeteria og gitt en kupong for frokost før fullføring av kognisjonsvurderinger. Etter fullført frokost vil deltakerne returnere til CRU for å fullføre det kognitive batteriet i et privat konferanserom. Utfylling av spørreskjemaene vil bli fullført på en bærbar datamaskin som er sikret med PGP Whole Disk Encryption®-programvare for å sikre deltakernes konfidensialitet/personvern. Etter fullføring av det kognitive batteriet, vil individer som er randomisert til forsøksgruppen og villige/kvalifiserte til å gjennomgå MR-testing, bli eskortert til UAB Highlands radiologiavdeling. Levering av måltider/snacks (uke 1) vil begynne uken etter grunndatainnsamlingen. To-ukentlige telefonkonferanser vil bli gjennomført med alle deltakerne for å opprettholde deltakerkontakt, samt for å vurdere intervensjonsetterlevelse, utfordringer og svare på spørsmål. I tillegg vil alle deltakerne gjennomføre en urinketonvurdering i uke 4 og 8 og rapportere disse funnene under konferansesamtaler. Merk: Deltakere som foreskrev medisiner kjent for å forårsake unormal urinfarge (dvs. azofargestoffer, nitrofurantoin og riboflavin) eller påvirke resultatene (levodopa, hydroksykinolin, metyldopa/captopril) eller som rapporterer problemer med å skille forskjeller mellom farger, vil gå tilbake til UABs CRU for serum. ketonanalyse i uke 4 og 8. I tillegg vil det bli administrert en spørreundersøkelse til KD-gruppen for å finne ut hva deltakerne likte og ikke likte med kostholdet (uke 12). Alle deltakere vil bli kompensert for tiden deres som følger: 1) Baseline og postintervensjon (wk 12) laboratorie- og kognitive vurderinger, $50/besøk (N = 20); 2) MR-fullføring (n = 5), $50/skanning; 3) Ketonvurdering (uke 4 og 8, n = 20), $10 hver; og 4) Seks uker etter intervensjon kognitiv vurdering (uke 18), (N = 20), $25.

Kosttilskudd:

KD: Måltider/snacks vil bli gitt/tilberedt av UAB Clinical Research Units bioernæringsavdeling, en enhet som sysselsetter to dietister som alle er registrert gjennom Academy of Nutrition and Dietetics og lisensiert i deres perspektiv. Mat vil bli levert ukentlig via en kurer i passende mattransportkjølere. UAB Bioernæringsavdelingen har et vell av erfaring med implementering av forskningsfôringsstudier, inkludert studier som krever spesialiserte måltidsplaner. Måltider vil bli matchet for energiinnhold for å opprettholde dagens energibalanse og bestå av < 50 gram CHO/dag. Daglig CHO-inntak vil primært være avledet fra ferske grønnsaker.

PCD-gruppe: Deltakerne i denne gruppen vil bli instruert til å opprettholde sitt normale kostholdsmønster. For å sikre at kontrollgruppedeltakerne ikke spiser en ketogen diett (< 50 g CHO/dag) i løpet av 12 ukers intervensjon, vil deltakerne fullføre en hjemmeurin-ketonscreening og rapportere resultater til prosjektkoordinator eller PI i uke 4 og 8. Hvis et ketogent kosthold blir konsumert av et medlem av PCD-gruppen, vil deltakeren få fullføre studien; deltakerens data vil imidlertid ikke bli inkludert i analyser.

Intervensjonstrohet: Intervensjonstrohet vil bli vurdert ved å bruke strategier som er konsistente på tvers av litteraturen. 31-34 35 Det vil bli utviklet en omfattende manual som beskriver rekruttering, oppbevaring, vurdering og standardiserte intervensjonsprotokoller. Standardiserte sjekklister vil bli brukt for å gjennomgå prosedyrer. Når et sjekklisteelement ikke er oppfylt, vil årsaker bli utforsket/omopplæring vil skje. Hver deltaker vil bli kontaktet på telefon annenhver uke for å forsterke intervensjonskonsepter (basert på gruppeoppgave), påminnelser om avtaler, svare på spørsmål og adressere bekymringsområder. Intervensjonsoverholdelse vil bli vurdert ved uke 4 og 8 via urinketonanalyse med mindre det er kontraindisert, som i tilfelle serumketoner vil bli analysert.

Statistisk analyse:

Demografiske, antropometriske og basiskarakteristikk: Demografiske data (dvs. alder, utdanning, kjønn, sivil-/partnerstatus, arbeidsstatus og år siden HIV-diagnose; antropometri (dvs. høyde, vekt, BMI, midje- og hofteomkrets); og baseline mål inkludert kognisjon (kognitiv skår og svekkelsesscore), inflammatoriske markører (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 og IL-12p70), kardiometabolske faktorer (OGTT, glukose, C-peptid) og insulin) vil bli rapportert for hvert individ. Sammenligninger mellom diettgruppene vil bli gjennomført for å vurdere i hvilken grad sammenliknbarhet av randomisering ble oppnådd.

Primæranalyse: Alle primære utfall (nedsettelsesskåre, inflammatoriske markører og kardiometabolske faktorer) vil bli undersøkt ved en analyse av kovarians (ANCOVA) inkludert endring fra baseline til fullført diettbehandling som avhengig variabel, studiegruppe som uavhengig variabel og baseline måler som en kovariat, for å evaluere effekten av en 12 ukers KD versus PCD. De varige kognitive effektene av en 12 ukers KD versus PCD seks uker etter intervensjonsavslutning vil bli undersøkt av en ANCOVA inkludert endring av svekkelsesscore fra 12 uker til 18 uker som avhengig variabel, studiegruppe som uavhengig variabel og svekkelsesscore ved 12 uker som en kovariat.

Sekundæranalyse: Endringene i nevral aktivitet og nevrokognitiv funksjon som demonstrert via MR i delprøven til KD-gruppen vil bli undersøkt med en paret t-test. Spearman R-korrelasjon vil bli utført for å vurdere graden av samsvar mellom NIH Neurokognitive Tester og MR i vurderingen av nevrokognitiv funksjon hos medisinsk stabile HIV-pasienter i alderen > 50 år.

Neste trinn: En viktig grunn til å gjennomføre denne pilotstudien er å evaluere gjennomførbarheten og bestemme innledende data for de primære resultatene, for å utføre en prøvestørrelsesberegning for et større forsøk. Gjennomsnittet og standardfeilen for forskjellen mellom endringene i KD-gruppen og PCD-gruppen vil bli brukt for beregning av prøvestørrelsen for å nå en 80 % effekt. I tillegg vil studieprotokollen, spørreskjemaer for datainnsamling, randomiseringsprosedyre, rekruttering og samtykke og aksept av intervensjon bli evaluert. Funnene og den testede/forbedrede protokollen til denne studien vil støtte en R21/R01-mekanisme (dvs. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisciplinary Studies of HIV and Aging) som vil inkludere og utvide etter spesifikke mål og hypoteser :

Spesifikt mål: Sammenligne de kognitive, kardiometabolske og nevrale strukturelle effektene av en KD versus PCD hos medisinsk stabile, eldre (> 50 år) HIV-pasienter med kognitiv svikt.

Det er postulert at, sammenlignet med kontrollgruppen, vil eldre (i alderen > 50 år) HIV-positive, kognitivt svekkede individer randomisert til KD demonstrere følgende:

Hypotese 1: Forbedret kognisjon. Hypotese 2: Redusert insulin, glukose og systemisk betennelse samt forbedret insulinfølsomhet.

Hypotese 3: Økt nevral aktivitet observert ved MR.