Ruokavalion vaikutukset aivojen käsittelyyn (EDBP)

Erityiset tavoitteet: Lääketieteellisesti stabiileilla, vanhemmilla (> 50-vuotiailla) HIV-potilailla, joilla on kognitiivinen häiriö, tämä tutkimus:

Kaiken kaikkiaan: Testaa ketogeenisen ruokavalion rekrytoinnin, säilyttämisen ja noudattamisen toteutettavuutta verrattuna potilaan valinnanvaraiseen ruokavalioon (PCD).

Ensisijainen: Vertaa 12 viikon KD:n ja PCD:n vaikutusta:

1. Kognitiivinen toiminta (12 viikon kohdalla).
2. Tulehdus (12 viikon kohdalla).
3. Kardiometabolinen profiili (12 viikon kohdalla).

4. Kognitiivisten vaikutusten pysyminen (viikon 18 kohdalla).

   Toissijainen: osanäytteessä (n = 5; koeryhmä):

5. Tutki hermotoiminnan ja neurokognitiivisen toiminnan muutoksia, jotka on osoitettu magneettikuvauksella (MRI) 12 viikon KD-ruokavalion jälkeen.
6. Arvioi NIH:n neurokognitiivisten testien ja MRI:n välisen yhdenmukaisuuden taso neurokognitiivisen toiminnan arvioinnissa.

INNOVAATIO: Aivojen aineenvaihdunnan säätelyä ja hermoston tulehduksen vähentämistä ruokavalion avulla on vasta äskettäin tutkittu ihmisten etenevien kognitiivisten häiriöiden hoidossa/hallinnassa. Alustavat tulokset Alzheimerin ja Parkinsonin potilailla viittaavat siihen, että ketonien käyttö aivojen polttoaineena parantaa aivojen aineenvaihduntaa ja aivoverfuusiota sekä vähentää haitallisten aivoproteiinien kertymistä20 Tähän mennessä KD:n vaikutuksia kognitiivisesti heikentyneellä iäkkäillä HIV-potilailla ei ole tutkittu. Lisäksi tässä tutkimuksessa ehdotetaan MRI-testin käyttöä pitkittäisten, fysiologisten muutosten tutkimiseksi aivoissa kognitiivisesti heikentyneellä, iäkkäillä HIV-potilailla, jotka nauttivat KD:tä 12 viikon ajan. Lisäksi tässä tutkimuksessa hyödynnetään uutta FDA:n hyväksymää Magnetom Prisma 3T MRI-järjestelmää pienten hermoaivojen poikkeavuuksien visualisoimiseksi paremmin.

Tutkimussuunnitelma ja menetelmät Suunnittelu/asetus: Kokeellisella suunnittelulla yhteensä 20 vanhempaa (> 50 vuotta), vakaata HIV-osallistujaa (CD4+-lymfosyyttien määrä > 350 solua/mm3 vähintään kahden vuoden ajan ja heille määrättiin nykyinen CART-hoito vähintään kuusi kuukautta), joilla on itsetuntoinen "unohdellisuus" ja joilla on kognitiivinen vajaatoiminta (pisteet </= puhelinhaastattelussa kognitiiviseen tilaan - modifioitu (TICS-M)) rekrytoidaan vuoden 1917 klinikalta (tiedot poimittu/todennettu vuoden 1917 klinikan tietokannan avulla) ja heidät jaetaan satunnaisesti joko ketogeeniseen ruokavalioon (KD) (< CHO 50 grammaa/päivä) (n = 10) tai potilaan valintaruokavalioon (PCD) (ei ruokavalion rajoituksia/muutoksia) (n = 10) ryhmään 12 viikon ajan. . Lisäksi ensimmäiset viisi (n = 5) soveltuvaa (eli ei metalli-implantteja, klaustrofobia) osallistujaa, jotka on satunnaistettu koeryhmään, osallistuvat myös pitkittäiseen magneettikuvaukseen (MRI) alustavien tietojen saamiseksi neurologisista muutoksista. liittyy kognitiiviseen paranemiseen. Aiemmat tutkimukset Alzheimerin ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla ovat raportoineet merkittävästä kognitiivisesta paranemisesta 28, 45 ja 90 päivän ketoosissa.

Poissulkemiskriteerit: Nykyinen huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö (> 3 juomaa/päivä), aiemmat mielenterveyshäiriöt (esim. skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö), hermovaurio (eli aivoverisuonivaurio tai traumaattinen aivovaurio), dementia, Parkinsonin tauti, diabetes mellitus , kuulovamma tai muu tila, joka estää osallistumisen. Koska statiinilääkkeiden vaikutuksesta kognitioon on epäselvää näyttöä, statiinien käyttö ei ole poissulkevaa.

Rekrytointi: Esitteet, jotka sisältävät perusopintojen ja PI:n yhteystiedot, julkaistaan ​​vuoden 1917 klinikan aulassa/koehuoneissa. Kaikille kiinnostuneille suoritetaan puhelinseulontahaastattelu. Seulonnan aikana kognitiivinen vajaatoiminta määritetään puhelinhaastattelulla kognitiivisen arvioinnin muokkaukselle (TICS-M). TICS-M on 13 kohdan työkalu ikääntyneiden aikuisten kognitiivisten toimintojen arvioimiseen. Pistemäärä < 20 tarkoittaa kognitiivista heikentymistä (vastaa arvostetussa/laajuisesti käytetyssä henkilökohtaisessa kognitiivisessa arvioinnissa, Mini Mental Status Exam [MMSE]) pistettä < 25).

Satunnaistaminen: Osallistujat jaetaan satunnaisesti käyttäen permutoitua lohkosatunnaistusta joko KD- tai PCD-ryhmään, jotka ovat samankokoisia. CCTS BERD -metodologit kehittävät permutoidun lohkosatunnaistusalgoritmin. Koska tämä on ruokavaliointerventio, osallistujien/tutkimushenkilöstön ei ole mahdollista sokeutua ryhmätehtäviin. Vinoutumisen minimoimiseksi/allokoinnin piilottamisen varmistamiseksi satunnaistamisaikataulu sisältää peräkkäin numeroidut, läpinäkymättömät suljetut kirjekuoret, ja tohtori Morrison säilyttää sen.

Tiedonkeruu:

Väestötiedot: ikä, koulutus, sukupuoli, siviilisääty/kumppanin asema, työllisyys-/vammaisuuskelpoisuus, SES (Medicaid, ruokamerkit, julkisen asumisen tukikelpoisuus), vuodet HIV-diagnoosista (vain lähtötilanteen arviointi).

Antropometria: Pituus, paino, BMI, vyötärön ja lantion ympärysmitta mitattuna lähtötilanteessa ja viikolla 1. Pituus (lähin 0,1 cm), vyötärön ympärysmitta (lähin 0,1 cm) ja lantion ympärysmitta (lähin 0,1 cm) mitattuna Gulick-mittanauhalla. Paino (lähin 0,01 kg) arvioitiin käyttämällä Tanita-kehonkoostumusanalysaattoria BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI lasketaan. Vyötärön ympärysmitta mitataan navan kohdalta sisäänhengityksen lopussa. Lonkkamitat arvioidaan leveimmästä lantiosta.

Kognition: Kognition määritetään hyvin validoidun NIH Cognition Toolbox -akun avulla. NIH Toolbox on kattava tietokoneistettu akku, joka arvioi jokaisen tärkeän kognitiivisen alueen ~30 minuutissa. Maailmankuulut neuropsykologit ja tietokoneohjelmoijat ovat olleet tämän tekniikan suunnittelussa/beta-testauksessa lähes vuosikymmenen ajan. Pisteytys sisältää seuraavat korjatut (ikä, koulutus, sukupuoli, rotu) pisteet: nestemäisen kognition yhdistelmä, kiteytyneen kognition yhdistelmä, yleisen kognitiivisen toiminnan yhdistelmä ja pisteet jokaiselle yksittäiselle toimialueelle (eli toimeenpanotoiminto, huomio, episodinen muisti, kieli, käsittelynopeus ja työmuisti). Arvonalentumispisteet voidaan johtaa jokaisesta edellä mainitusta pistemäärästä.

Neuroimaging: Kaikki neuroimaging-seulonnat, tiedonkeruu ja data-analyysit suorittaa tohtori Jarred Younger. Hyväksytyt osallistujat osallistuvat peruskuvausistuntoon. Kaikki kuvantaminen tehdään UAB Civitan International Research Centerin 3-Telsa Siemens Prisma -skannerilla ja 64-kanavaisella pää/kaulan vastaanottokelalla. Osallistujat suorittavat ensin korkearesoluutioisen rakenteellisen skannauksen ryhmärekisteröintiä varten. Osallistujat suorittavat sitten T2*-painotetun veren happitasosta riippuvan (BOLD) toiminnallisen skannauksen. Toiminnallinen skannaus käyttää "lepotila"-protokollaa, jossa osallistujia kehotetaan sulkemaan silmänsä ja lepäämään. 12 minuutin ajo kerää toiminnallisia tilavuuksia 2 sekunnin välein. Osallistujat kutsutaan takaisin skannerille toimenpiteen suorittamisen jälkeen, jolloin he toistavat koko skannausjakson. Rakenteellisia ja toiminnallisia tietoja tarkastellaan pituussuunnassa intervention seurauksena tapahtuvien muutosten määrittämiseksi. Harmaan aineen rakenteen muutoksia tarkastellaan käyttämällä HDW-tensoripohjaista morfometriaa. Toiminnalliset tiedot analysoidaan käyttämällä FALFF-lähestymistapaa. Suhteellista aktiivisuuskuviota verrataan ennen interventiota ja sen jälkeisissä skannauksissa, jotta voidaan määrittää alueet, joilla on enemmän tai vähemmän hermostoa aktiivisuutta interventioruokavalion jälkeen. Pienen otoskoon aiheuttaman tilastollisen tehon menetyksen lieventämiseksi tässä alustavassa analyysissä kaikki tilastot ajetaan henkilökohtaisesti vokselikohtaisen tilastollisen kynnyksen ollessa p < 0,005.

Oraalinen glukoositoleranssitesti (OGTT): Seulonta koostuu 75 g:n glukoosikuormasta lähtötilanteessa (aika 0). Klo 7.00, 12 tunnin paaston jälkeen, joustava suonensisäinen katetri asetetaan kyynärpäähän. Verinäytteet otetaan 0, 10, 20, 30, 60, 90 ja 120 minuutin välein. Seerumit säilytetään -85 oC:ssa, kunnes niistä analysoidaan glukoosi, insuliini ja C-peptidi. Koko kehon insuliiniherkkyys ja β-soluvaste saadaan OGTT:n avulla lähtötasolla / viikolla 12.

Glukoosin, C-peptidin ja insuliinin analyysi: Glukoosin, insuliinin ja C-peptidin pitoisuudet analysoidaan UAB Diabetes Research Centerissä (ydinjohtaja: B. Gower, ensisijainen mentori). Glukoosi mitataan 3 µl:n seerumeista käyttämällä glukoosioksidaasimenetelmää Stanbio Sirrus -analysaattorilla (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Insuliini määritetään 50 ul:n erissä käyttämällä immunofluoresenssia TOSOH AIA-II -analysaattorissa (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). C-peptidi analysoidaan 20 ul:n erissä käyttämällä TOSOH-analysaattoria.

Lipidit: Kokonais-, korkeatiheyksinen kolesteroli (HDL) ja triglyseridit mitataan käyttämällä SIRRUS-analysaattoria (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); matalatiheyksinen lipoproteiini lasketaan Friedewaldin menetelmällä.

Tulehdusmarkkerit: Arvioitu immuunimäärityksellä paastoaamuseerumeissa ennen toimenpidettä ja sen jälkeen. Korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (CRP) arvioidaan turbidometrisilla menetelmillä käyttämällä SIRRUS-analysaattoria (Stanbio Laboratory), jossa käytetään Pointe Scientificin reagensseja sekä TNF-a:ta ja IFNy:tä, IL-1B:tä, IL-6:ta, IL- 8, ja IL-12p70 käyttämällä elektrokemiluminesenssia (Meso Scale Discovery).

Virtsan ketonit: asetoetikkahapon (ketonien) esiintyminen mitattuna Precision XTRA -ketonivalvontajärjestelmän avulla. Kaikki osallistujat seuraavat kapillaariglukoosia päivittäin ensimmäisen kahden viikon ajan ja sitten viikoittain. Tulokset kirjataan lokipaperille ja palautetaan tutkimushenkilökunnalle. Osallistujiin ollaan yhteydessä puhelimitse viikoilla 4 ja 8 muistuttamaan ketonilokin lähettämisestä.

Toimenpiteet: Tukikelpoiset osallistujat satunnaistetaan joko kokeelliseen (n = 10) tai kontrolliryhmään (n = 10) ja ajoitetaan perustietojen keräämistä varten. Laboratorio-, demografiset ja antropometriset arvioinnit valmistuvat UAB:n kliinisen tutkimuksen yksikössä (CRU). Perustietoihin kuuluvat: demografinen kyselylomake, oraalinen glukoositoleranssitesti (OGTT), tulehdustestit ja lipidipaneeli sekä antropometrinen arviointi. Lisäksi osallistujille järjestetään virtsan ketonien arviointiin liittyvää koulutusta, mukaan lukien visuaalinen apuväline/moniste, jossa näkyy värirubriikki ja vastaava numeerinen arvo. Vaikka kaikki KD-ryhmän välipalat ja ateriat tarjotaan, koeryhmän osallistujat saavat KD:hen liittyvää ravitsemusneuvontaa ja monisteita, joissa korostetaan KD:n tärkeitä komponentteja, jotta osallistujat voivat pysyä interventiossa, vaikka syövätkin ravintolassa tai muissa sosiaalisissa ympäristöissä. Kun edellä mainitut asiat on suoritettu, osallistujat saatetaan UAB Hospital -kahvilaan ja heille tarjotaan aamiaiskuponki ennen kognitioarviointien suorittamista. Aamiaisen päätyttyä osallistujat palaavat CRU:hun täydentämään kognitiivista akkua yksityisessä konferenssihuoneessa. Kyselylomakkeet täytetään kannettavalla tietokoneella, joka on suojattu PGP Whole Disk Encryption® -ohjelmistolla osallistujien luottamuksellisuuden/yksityisyyden varmistamiseksi. Kognitiivisen pariston päätyttyä henkilöt, jotka on satunnaistettu koeryhmään ja jotka ovat halukkaita/kelpoisia MRI-tutkimukseen, saatetaan UAB Highlandsin radiologian osastolle. Aterioiden/välipalojen toimitus (viikko 1) alkaa perustietojen keräämistä seuraavalla viikolla. Kahden viikon välein puhelinkonferenssit järjestetään kaikkien osallistujien kanssa, jotta he voivat pitää yhteyttä osallistujiin sekä arvioida interventioon sitoutumista, haasteita ja vastata kysymyksiin. Lisäksi kaikki osallistujat suorittavat virtsan ketoniarvioinnin viikoilla 4 ja 8 ja raportoivat havainnoista konferenssipuhelujen aikana. Huomautus: Osallistujat, joille on määrätty lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan epänormaalia virtsan väriä (eso. atsovärit, nitrofurantoiini ja riboflaviini) tai vaikuttavat tuloksiin (levodopa, hydroksikinoliini, metyylidopa/kaptopriili) tai jotka ilmoittavat vaikeuksista erottaa värien eroja, palaavat UAB:n CRU:lle seerumia varten. ketonianalyysi viikoilla 4 ja 8. Lisäksi KD-ryhmälle tehdään kysely, jossa selvitetään, mistä osallistujat pitivät ja mistä eivät pitäneet ruokavaliosta (viikko 12). Kaikille osallistujille maksetaan ajastaan ​​seuraavasti: 1) Perustason ja hoidon jälkeiset (vko 12) laboratorio- ja kognitiiviset arvioinnit, $50/käynti (N = 20); 2) MRI:n valmistuminen (n = 5), 50 $/skannaus; 3) Ketoniarviointi (viikot 4 ja 8, n = 20), 10 dollaria kumpikin; ja 4) kuuden viikon kuluttua interventiosta kognitiivinen arviointi (viikko 18), (N = 20), 25 dollaria.

Ruokavalion interventio:

KD: Ateriat/välipalat toimittaa/valmistaa UAB Clinical Research Unitin bioravitsemusosasto, yksikkö, jossa työskentelee kaksi ravitsemusterapeuttia, jotka ovat kaikki rekisteröityneet ravitsemus- ja ravitsemustieteen akatemian kautta ja joilla on lisenssi omassa näkökulmassaan. Ruoat toimitetaan viikoittain kuriirin välityksellä sopivissa ruoankuljetusjäähdyttimissä. UAB Bionutrition-osastolla on runsaasti kokemusta ruokintatutkimusten toteuttamisesta, mukaan lukien erikoistuneita ateriasuunnitelmia vaativat tutkimukset. Aterioiden energiasisältö sovitetaan nykyisen energiatasapainon ylläpitämiseksi, ja ateriat sisältävät < 50 grammaa CHO:ta/päivä. Päivittäinen CHO:n saanti saadaan ensisijaisesti tuoreista vihanneksista.

PCD-ryhmä: Tämän ryhmän osallistujia neuvotaan säilyttämään normaalit ruokailutottumukset. Varmistaakseen, että kontrolliryhmän osallistujat eivät käytä valinnaisesti ketogeenistä ruokavaliota (< 50 g CHO/vrk) 12 viikon toimenpiteen aikana, osallistujat suorittavat kotona virtsan ketoniseulonnan ja raportoivat tulokset projektin koordinaattorille tai PI:lle viikoilla 4 ja 8. Jos PCD-ryhmän jäsen käyttää valinnaisesti ketogeenistä ruokavaliota, osallistuja saa suorittaa tutkimuksen loppuun; Osallistujan tietoja ei kuitenkaan sisällytetä analyyseihin.

Intervention uskollisuus: Intervention uskottavuus arvioidaan käyttämällä kirjallisuudessa yhdenmukaisia ​​strategioita. 31-34 35 Laaditaan kattava käsikirja, jossa käsitellään yksityiskohtaisesti rekrytointia, säilyttämistä, arviointia ja standardoituja interventioprotokollia. Menettelyjen tarkistamiseen käytetään standardoituja tarkistuslistoja. Jos tarkistuslistan kohta ei täyty, syitä tutkitaan/uudelleenkoulutus tapahtuu. Jokaiseen osallistujaan ollaan yhteydessä puhelimitse kahden viikon välein interventiokonseptien vahvistamiseksi (ryhmätehtävän perusteella), tapaamismuistutuksia, kysymyksiin vastaamiseksi ja huolenaiheiden käsittelemiseksi. Interventiohoitoon sitoutuminen arvioidaan viikoilla 4 ja 8 virtsan ketonianalyysillä, ellei se ole vasta-aiheista, jolloin seerumin ketonit analysoidaan.

Tilastollinen analyysi:

Demografiset, antropometriset ja lähtötilanteen ominaisuudet: Demografiset tiedot (eli ikä, koulutus, sukupuoli, siviilisääty/kumppanin asema, työllisyystilanne ja vuodet HIV-diagnoosin jälkeen; antropometriset tiedot (eli pituus, paino, BMI, vyötärön ja lantion ympärysmitta) ja lähtötaso mittaukset, mukaan lukien kognitio (kognitiiviset pisteet ja heikkenemispisteet), tulehdusmerkkiaineet (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 ja IL-12p70), kardiometaboliset tekijät (OGTT, glukoosi, C-peptidi) ja insuliini) raportoidaan jokaisesta koehenkilöstä. Ruokavalioryhmien välisiä vertailuja tehdään sen arvioimiseksi, missä määrin satunnaistuksen vertailukelpoisuus saavutettiin.

Ensisijainen analyysi: Kaikki ensisijaiset tulokset (heikkouspisteet, tulehdusmerkit ja kardiometaboliset tekijät) tutkitaan kovarianssianalyysillä (ANCOVA), mukaan lukien muutos lähtötasosta ruokavaliohoidon loppuunsaattamiseen riippuvaisena muuttujana, tutkimusryhmä itsenäisenä muuttujana ja lähtötilanne. mittaa kovariaattina, jotta voidaan arvioida 12 viikon KD:n vaikutuksia PCD:hen verrattuna. ANCOVA tutkii 12 viikon KD:n ja PCD:n kestäviä kognitiivisia vaikutuksia kuuden viikon kuluttua toimenpiteen päättymisestä, mukaan lukien heikentymispisteiden muutos 12 viikosta 18 viikkoon riippuvaisena muuttujana, tutkimusryhmä itsenäisenä muuttujana ja heikkenemispistemäärä 12 viikon kohdalla. kovariaattina.

Toissijainen analyysi: KD-ryhmän osanäytteen magneettikuvauksella osoitetut muutokset hermostotoiminnassa ja neurokognitiivisessa toiminnassa tutkitaan pari-t-testillä. Spearman R -korrelaatio suoritetaan NIH:n neurokognitiivisten testien ja MRI:n välisen yhteensopivuuden arvioimiseksi neurokognitiivisten toimintojen arvioinnissa yli 50-vuotiailla lääketieteellisesti stabiileilla HIV-potilailla.

Seuraavat vaiheet: Tärkeä syy tämän pilottitutkimuksen suorittamiseen on arvioida toteutettavuus ja määrittää ensisijaisten tulosten lähtötiedot, jotta voidaan suorittaa otoskokolaskelma suurempaa tutkimusta varten. KD-ryhmän ja PCD-ryhmän muutosten välisen eron keskiarvoa ja keskivirhettä käytetään otoskoon laskennassa 80 % tehon saavuttamiseksi. Lisäksi arvioidaan tutkimuspöytäkirja, tiedonkeruukyselyt, satunnaistusmenettely, rekrytointi ja suostumus sekä interventioiden hyväksyttävyys. Tämän tutkimuksen havainnot ja testattu/parannettu protokolla tukevat R21/R01-mekanismia (eli PAR-15-280/PAR-15-282: HIV:n ja ikääntymisen monitieteiset tutkimukset), joka sisältää seuraavat erityistavoitteet ja hypoteesit ja laajentaa niitä. :

Erityinen tavoite: Vertaa KD:n ja PCD:n kognitiivisia, kardiometabolisia ja hermostollisia rakenteellisia vaikutuksia lääketieteellisesti vakailla, vanhemmilla (> 50-vuotiailla) HIV-potilailla, joilla on kognitiivinen vajaatoiminta.

Oletetaan, että vertailuryhmään verrattuna vanhemmat (> 50-vuotiaat) HIV-positiiviset, kognitiivisesti heikentyneet henkilöt, jotka on satunnaistettu KD:hen, osoittavat seuraavaa:

Hypoteesi 1: Parempi kognitio. Hypoteesi 2: Vähentynyt insuliini, glukoosi ja systeeminen tulehdus sekä parantunut insuliiniherkkyys.

Hypoteesi 3: Lisääntynyt hermotoiminta magneettikuvauksessa.