Effetti della dieta sull'elaborazione del cervello (EDBP)

Obiettivi specifici: nei pazienti HIV stabili dal punto di vista medico, anziani (> 50 anni) con deterioramento cognitivo, questo studio:

Complessivamente: testare la fattibilità del reclutamento, del mantenimento e dell'aderenza a una dieta chetogenica rispetto all'intervento sulla dieta scelta dal paziente (PCD).

Primario: confronta l'impatto di una KD di 12 settimane rispetto a PCD su:

1. Funzione cognitiva (a 12 settimane).
2. Infiammazione (a 12 settimane).
3. Profilo cardiometabolico (a 12 settimane).

4. Persistenza degli effetti cognitivi (a 18 settimane).

   Secondario: In un sottocampione (n = 5; gruppo sperimentale):

5. Esaminare i cambiamenti nell'attività neurale e nel funzionamento neurocognitivo come dimostrato tramite risonanza magnetica (MRI), dopo una dieta KD di 12 settimane.
6. Valutare il livello di accordo tra i test neurocognitivi NIH e la risonanza magnetica nella valutazione del funzionamento neurocognitivo.

INNOVAZIONE: la regolazione del metabolismo cerebrale e la riduzione dell'infiammazione neurale tramite approcci dietetici sono state esplorate solo di recente nel trattamento/gestione dei disturbi cognitivi progressivi negli esseri umani. I risultati preliminari nei pazienti con Alzheimer e Parkinson suggeriscono che l'uso di chetoni come carburante per il cervello migliora il metabolismo cerebrale e la perfusione cerebrale, oltre a ridurre l'accumulo di proteine ​​cerebrali dannose20 Ad oggi, gli effetti di una KD nei pazienti HIV anziani con compromissione cognitiva non sono stati esplorati. Inoltre, questo studio propone l'uso del test MRI per esaminare i cambiamenti fisiologici longitudinali nel cervello di pazienti HIV anziani con compromissione cognitiva che consumano una KD per 12 settimane. Inoltre, questo studio utilizzerà il nuovo sistema MRI Magnetom Prisma 3T approvato dalla FDA per visualizzare meglio le anomalie del cervello neurale su piccola scala.

Disegno della ricerca e disegno/impostazione dei metodi: Utilizzando un disegno sperimentale, un totale di 20 partecipanti anziani (> 50 anni), HIV stabili (conta linfocitaria CD4+ > 350 cellule/mm3 per almeno due anni e prescritto il loro attuale regime cART per almeno sei mesi) con "dimenticanza" autoidentificata e compromissione cognitiva dimostrata (punteggio </= su Intervista telefonica per stato cognitivo -Modificato (TICS-M)) sarà reclutato dalla clinica 1917 (dati estratti/verificati utilizzando il database della clinica 1917) e sarà assegnato in modo casuale alla dieta chetogenica (KD) (<CHO 50 grammi/giorno) (n = 10) o al gruppo della dieta scelta dal paziente (PCD) (nessuna restrizione/cambiamento dietetico) (n = 10) per 12 settimane . Inoltre, i primi cinque (n = 5) partecipanti idonei (cioè senza impianti metallici, claustrofobia) randomizzati al gruppo sperimentale saranno anche arruolati in un ulteriore studio longitudinale di risonanza magnetica (MRI) per generare dati preliminari riguardanti i cambiamenti neurologici associata al miglioramento cognitivo. Precedenti studi su pazienti con malattia di Alzheimer e Parkinson hanno riportato un significativo miglioramento cognitivo a 28, 45 e 90 giorni di chetosi.

Criteri di esclusione: abuso attuale di droghe o alcol (> 3 drink al giorno), storia medica passata di disturbi mentali (ad es. schizofrenia, bipolare), danno neurale (ad es. incidente vascolare cerebrale o trauma cranico), demenza, morbo di Parkinson, diabete mellito , ipoudenti o qualsiasi altra condizione che controindica la partecipazione. A causa delle prove inconcludenti sull'influenza delle statine sulla cognizione, l'uso di statine non sarà esclusivo.

Reclutamento: i volantini che forniscono lo studio di base e le informazioni di contatto PI saranno affissi nell'atrio/aule d'esame della Clinica 1917. Sarà completato un colloquio di screening telefonico per tutte le persone interessate. Durante lo screening, il deterioramento cognitivo sarà determinato tramite la somministrazione dell'intervista telefonica per la valutazione cognitiva modificata (TICS-M). TICS-M è uno strumento di 13 item per la valutazione della funzione cognitiva negli anziani. Un punteggio < 20 indica deterioramento cognitivo (equivalente a un punteggio < 25 sulla valutazione cognitiva di persona validata/ampiamente utilizzata, Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomizzazione: i partecipanti verranno assegnati in modo casuale, utilizzando la randomizzazione a blocchi permutati, al gruppo KD o PCD con dimensioni uguali. I metodologi del CCTS BERD svilupperanno l'algoritmo di randomizzazione a blocchi permutati. Poiché si tratta di un intervento dietetico, non è possibile che i partecipanti/il personale dello studio siano accecati dall'assegnazione di gruppo. Al fine di ridurre al minimo i pregiudizi/assicurare l'occultamento dell'allocazione, il programma di randomizzazione includerà buste sigillate opache numerate in sequenza e sarà conservato dal Dr. Morrison.

Raccolta dati:

Dati demografici: età, istruzione, sesso, stato civile/partner, stato lavorativo/idoneità alla disabilità, SES (Medicaid, buoni pasto, p Idoneità agli alloggi pubblici), anni dalla diagnosi di HIV (solo valutazione di base).

Antropometrici: altezza, peso, indice di massa corporea, circonferenza della vita e dell'anca valutati al basale e alla settimana 1. Altezza (0,1 cm più vicino), circonferenza vita (0,1 cm più vicino) e circonferenza fianchi (0,1 cm più vicino) misurate con il metro a nastro Gulick. Peso (più vicino .01 kg) valutata utilizzando un analizzatore di composizione corporea Tanita BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. BMI sarà calcolato. La circonferenza della vita sarà misurata all'ombelico alla fine dell'inspirazione. Le misure dell'anca saranno valutate nella parte più ampia dell'anca.

Cognizione: la cognizione sarà determinata tramite la batteria NIH Cognition Toolbox ben convalidata. Il NIH Toolbox è una batteria computerizzata completa che valuta ogni principale dominio cognitivo in circa 30 minuti. Questa tecnologia è stata in fase di progettazione/beta test per quasi un decennio da neuropsicologi e programmatori di computer di fama mondiale. Il punteggio include i seguenti punteggi corretti (età, istruzione, sesso, razza): composito di cognizione fluida, composito di cognizione cristallizzata, composito di funzione cognitiva complessiva e punteggi per ogni singolo dominio (ad esempio, funzione esecutiva, attenzione, memoria episodica, linguaggio, velocità di elaborazione e memoria di lavoro). I punteggi di deterioramento possono essere ricavati da ciascuno dei suddetti punteggi.

Neuroimaging: tutti gli screening di neuroimaging, la raccolta dei dati e le analisi dei dati saranno condotti dal Dr. Jarred Younger. I partecipanti approvati parteciperanno a una sessione di imaging di base. Tutte le immagini saranno eseguite sullo scanner Prisma 3-Telsa Siemens dell'UAB Civitan International Research Center e sulla bobina ricevente testa/collo a 64 canali. I partecipanti completeranno prima una scansione strutturale ad alta risoluzione per la registrazione del gruppo. I partecipanti completeranno quindi la scansione funzionale dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) pesata in T2*. La scansione funzionale utilizzerà un protocollo di "stato di riposo" in cui ai partecipanti viene chiesto di chiudere gli occhi e riposare. La corsa di 12 minuti raccoglierà volumi funzionali ogni 2 secondi. I partecipanti saranno invitati di nuovo allo scanner dopo aver completato l'intervento, momento in cui ripeteranno l'intera sequenza di scansione. I dati strutturali e funzionali saranno esaminati longitudinalmente per determinare i cambiamenti intervenuti a seguito dell'intervento. I cambiamenti nella struttura della materia grigia saranno esaminati utilizzando un approccio morfometrico basato sul tensore ad alta deformazione dimensionale (HDW). I dati funzionali saranno analizzati utilizzando un approccio Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF). Il modello di attività relativa verrà contrastato nelle scansioni pre-intervento e post-intervento per determinare le aree che mostrano maggiore o minore attività neurale dopo la dieta di intervento. Per contribuire a mitigare la perdita di potere statistico dovuta alla ridotta dimensione del campione in questa analisi preliminare, tutte le statistiche verranno eseguite all'interno della persona con una soglia statistica in termini di voxel di p <0,005.

Test di tolleranza al glucosio orale (OGTT): lo screening consiste in un carico di glucosio di 75 g al basale (tempo 0). Alle 7 circa del mattino, dopo un digiuno di 12 ore, un catetere endovenoso flessibile verrà posizionato in uno spazio antecubitale. I campioni di sangue verranno raccolti ai tempi 0, 10, 20, 30, 60, 90 e 120 minuti. I sieri saranno conservati a -85oC fino all'analisi per glucosio, insulina e C-Peptide. La sensibilità all'insulina di tutto il corpo e la risposta delle cellule beta saranno derivate tramite OGTT al basale/settimana 12.

Analisi di glucosio, peptide C e insulina: le concentrazioni di glucosio, insulina e peptide C saranno analizzate presso l'UAB Diabetes Research Center (direttore principale: B. Gower, mentore primario). Il glucosio sarà misurato in 3 µL di siero usando il metodo della glucosio ossidasi su un analizzatore Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). L'insulina sarà dosata in aliquote di 50 µL usando l'immunofluorescenza su un analizzatore TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). Il C-peptide sarà dosato in aliquote di 20 µL utilizzando l'analizzatore TOSOH.

Lipidi: Il colesterolo totale, ad alta densità (HDL) ei trigliceridi saranno misurati utilizzando l'analizzatore SIRRUS (Laboratorio Stanbio, Boerne, TX); le lipoproteine ​​a bassa densità saranno calcolate utilizzando il metodo di Friedewald.

Marcatori di infiammazione: valutati mediante saggio immunologico nei sieri mattutini a digiuno prima e dopo l'intervento. La proteina C-reattiva ad alta sensibilità (CRP) sarà valutata mediante metodi turbidometrici utilizzando un analizzatore SIRRUS (Laboratorio Stanbio), con reagenti ottenuti da Pointe Scientific, e TNF-a e IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 e IL-12p70 utilizzando l'elettrochemiluminescenza (Meso Scale Discovery).

Chetoni nelle urine: Presenza di acido acetoacetico (chetoni) valutata tramite il sistema di monitoraggio dei chetoni Precision XTRA. Tutti i partecipanti monitoreranno quotidianamente il glucosio capillare per le prime due settimane e poi settimanalmente. I risultati saranno documentati sul foglio di registro e restituiti al personale dello studio. I partecipanti saranno contattati telefonicamente nelle settimane 4 e 8 per ricordare l'invio del registro dei chetoni.

Procedure: i partecipanti idonei saranno randomizzati al gruppo sperimentale (n = 10) o di controllo (n = 10) e programmati per la raccolta dei dati di base. Le valutazioni di laboratorio, demografiche e antropometriche saranno completate dall'Unità di ricerca clinica (CRU) dell'UAB. I dati di riferimento includeranno: questionario demografico, test di tolleranza al glucosio orale (OGTT), test infiammatori e pannello lipidico, nonché una valutazione antropometrica. Inoltre, ai partecipanti verrà fornita una formazione relativa alla valutazione dei chetoni nelle urine, incluso un aiuto visivo/dispensa che mostra la rubrica dei colori e il valore numerico corrispondente. Anche se verranno forniti tutti gli spuntini e i pasti per il gruppo KD, i partecipanti al gruppo sperimentale riceveranno consulenza nutrizionale relativa alla KD e forniti di dispense che evidenziano componenti importanti di una KD in modo che i partecipanti possano rimanere aderenti all'intervento anche se mangiano in un ristorante o in altri contesti sociali. Dopo il completamento degli elementi di cui sopra, i partecipanti saranno accompagnati alla mensa dell'ospedale UAB e fornito un buono per la colazione prima del completamento delle valutazioni cognitive. Dopo il completamento della colazione, i partecipanti torneranno alla CRU per il completamento della batteria cognitiva in una sala conferenze privata. Il completamento dei questionari verrà completato su un computer portatile protetto dal software PGP Whole Disk Encryption® per garantire la riservatezza/privacy dei partecipanti. Dopo il completamento della batteria cognitiva, gli individui randomizzati al gruppo sperimentale e disposti / idonei a sottoporsi a test MRI, saranno scortati al dipartimento di radiologia UAB Highlands. La consegna di pasti/spuntini (settimana 1) inizierà la settimana successiva alla raccolta dei dati di riferimento. Saranno condotte conferenze telefoniche bisettimanali con tutti i partecipanti per mantenere i contatti tra i partecipanti e per valutare l'adesione all'intervento, le sfide e rispondere alle domande. Inoltre, tutti i partecipanti completeranno una valutazione dei chetoni nelle urine nelle settimane 4 e 8 e riferiranno tali risultati durante le teleconferenze. Nota: i partecipanti a cui sono stati prescritti farmaci noti per causare un colore anormale delle urine (ad es. Coloranti azoici, nitrofurantoina e riboflavina) o influenzare i risultati (levodopa, idrossichinolina, metildopa/captopril) o che segnalano difficoltà nel distinguere le differenze tra i colori torneranno alla CRU dell'UAB per il siero analisi dei chetoni alle settimane 4 e 8. Inoltre, verrà somministrato un sondaggio al gruppo KD per determinare cosa è piaciuto e cosa non è piaciuto ai partecipanti della dieta (settimana 12). Tutti i partecipanti saranno ricompensati per il loro tempo come segue: 1) Baseline e post intervento (settimana 12) valutazioni di laboratorio e cognitive, $ 50/visita (N = 20); 2) completamento MRI (n = 5), $50/scansione; 3) Valutazione dei chetoni (settimane 4 e 8, n = 20), $ 10 ciascuno; e 4) Valutazione cognitiva post intervento a sei settimane (settimana 18), (N = 20), $ 25.

Intervento dietetico:

KD: Pasti/spuntini saranno forniti/preparati dal Dipartimento di Bionutrizione dell'Unità di Ricerca Clinica dell'UAB, un'unità che impiega due Dietisti che sono tutti registrati attraverso l'Accademia di Nutrizione e Dietetica e autorizzati nei loro stati prospettici. Il cibo verrà consegnato settimanalmente tramite un corriere in appositi refrigeratori per il trasporto di alimenti. Il dipartimento di bionutrizione dell'UAB ha una vasta esperienza nell'implementazione di studi sull'alimentazione di ricerca, inclusi studi che richiedono piani alimentari specializzati. I pasti saranno abbinati in base al contenuto energetico per mantenere l'attuale equilibrio energetico e consistono in <50 grammi di CHO/giorno. L'assunzione giornaliera di CHO deriverà principalmente da verdure fresche.

Gruppo PCD: i partecipanti a questo gruppo saranno istruiti a mantenere i loro normali schemi dietetici. Per garantire che i partecipanti al gruppo di controllo non consumino elettivamente una dieta chetogenica (<50 g CHO/giorno) durante l'intervento di 12 settimane, i partecipanti completeranno uno screening dei chetoni nelle urine a casa e riferiranno i risultati al coordinatore del progetto o al PI nelle settimane 4 e 8. Se una dieta chetogenica viene consumata elettivamente da un membro del gruppo PCD, il partecipante sarà autorizzato a completare lo studio; tuttavia, i dati del partecipante non saranno inclusi nelle analisi.

Fedeltà all'intervento: la fedeltà all'intervento sarà valutata utilizzando strategie coerenti in tutta la letteratura. 31-34 35 Verrà sviluppato un manuale completo che dettaglia il reclutamento, la conservazione, la valutazione e i protocolli di intervento standardizzati. Verranno utilizzate liste di controllo standardizzate per rivedere le procedure. Quando un elemento della lista di controllo non viene soddisfatto, verranno esplorate le ragioni/si verificherà una nuova formazione. Ogni partecipante verrà contattato telefonicamente ogni due settimane per rafforzare i concetti di intervento (basati sull'assegnazione di gruppo), i promemoria degli appuntamenti, rispondere alle domande e affrontare le aree di preoccupazione. L'aderenza all'intervento sarà valutata alle settimane 4 e 8 tramite analisi dei chetoni nelle urine salvo controindicazioni che, nel caso, verranno analizzati i chetoni sierici.

Analisi statistica:

Caratteristiche demografiche, antropometriche e di base: dati demografici (ad es. età, istruzione, sesso, stato civile/partner, stato lavorativo e anni dalla diagnosi di HIV; dati antropometrici (ad es. altezza, peso, indice di massa corporea, circonferenza della vita e dell'anca); e linea di base misure tra cui la cognizione (punteggi cognitivi e punteggio di compromissione), marcatori infiammatori (CRP, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 e IL-12p70), fattori cardiometabolici (OGTT, glucosio, C-peptide e insulina) saranno riportati per ciascun soggetto. Saranno condotti confronti tra i gruppi dietetici per valutare il grado di comparabilità della randomizzazione raggiunta.

Analisi primaria: tutti gli esiti primari (punteggio di compromissione, marcatori infiammatori e fattori cardiometabolici) saranno esaminati mediante un'analisi della covarianza (ANCOVA) includendo il cambiamento dal basale al completamento del trattamento dietetico come variabile dipendente, il gruppo di studio come variabile indipendente e il basale misure come covariata, per valutare gli effetti di una KD di 12 settimane rispetto a PCD. Gli effetti cognitivi duraturi di una KD di 12 settimane rispetto a PCD sei settimane dopo il completamento dell'intervento saranno esaminati da un ANCOVA che includerà il cambiamento del punteggio di compromissione da 12 settimane a 18 settimane come variabile dipendente, gruppo di studio come variabile indipendente e punteggio di compromissione a 12 settimane come covariata.

Analisi secondaria: i cambiamenti nell'attività neurale e nel funzionamento neurocognitivo come dimostrato tramite MRI nel sottocampione del gruppo KD saranno esaminati da un test t appaiato. La correlazione Spearman R sarà condotta per valutare il livello di accordo tra i test neurocognitivi NIH e la risonanza magnetica nella valutazione della funzione neurocognitiva in pazienti con HIV clinicamente stabili di età> 50 anni.

Passi successivi: un motivo importante per condurre questo studio pilota è valutare la fattibilità e determinare i dati iniziali per i risultati primari, al fine di eseguire un calcolo della dimensione del campione per uno studio più ampio. La media e l'errore standard della differenza tra i cambiamenti del gruppo KD e del gruppo PCD verranno utilizzati per il calcolo della dimensione del campione per raggiungere una potenza dell'80%. Verranno inoltre valutati il ​​protocollo dello studio, i questionari per la raccolta dei dati, la procedura di randomizzazione, il reclutamento e il consenso e l'accettabilità dell'intervento. I risultati e il protocollo testato/migliorato di questo studio sosterranno un meccanismo R21/R01 (vale a dire, PAR-15-280/PAR-15-282: studi multidisciplinari sull'HIV e sull'invecchiamento) che includerà e si espanderà seguendo obiettivi e ipotesi specifici :

Obiettivo specifico: confrontare gli effetti strutturali cognitivi, cardiometabolici e neurali di un KD rispetto a PCD in pazienti HIV stabili dal punto di vista medico, anziani (> 50 anni) con deterioramento cognitivo.

Si ipotizza che, rispetto al gruppo di controllo, gli individui più anziani (di età > 50 anni) sieropositivi e con disturbi cognitivi randomizzati al KD dimostreranno quanto segue:

Ipotesi 1: cognizione migliorata. Ipotesi 2: diminuzione dell'insulina, del glucosio e dell'infiammazione sistemica, nonché miglioramento della sensibilità all'insulina.

Ipotesi 3: attività neurale intensificata osservata dalla risonanza magnetica.