Влияние диеты на обработку мозга (EDBP)

Конкретные цели: Это исследование у стабильных с медицинской точки зрения пожилых (> 50 лет) пациентов с ВИЧ с когнитивными нарушениями:

В целом: проверьте возможность набора, удержания и соблюдения кетогенной диеты по сравнению с вмешательством диеты по выбору пациента (PCD).

Первичный: Сравните влияние 12-недельного KD и PCD на:

1. Когнитивная функция (в 12 недель).
2. Воспаление (в 12 недель).
3. Кардиометаболический профиль (в 12 недель).

4. Сохранение когнитивных эффектов (в 18 недель).

   Вторичный: В подвыборке (n = 5; экспериментальная группа):

5. Изучите изменения в нервной активности и нейрокогнитивном функционировании, показанные с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), после 12-недельной диеты KD.
6. Оцените уровень согласия между нейрокогнитивными тестами NIH и МРТ в оценке нейрокогнитивного функционирования.

ИННОВАЦИЯ: Регуляция метаболизма головного мозга и уменьшение воспаления нервной системы с помощью диетических подходов только недавно были изучены при лечении прогрессирующих когнитивных расстройств у людей. Предварительные результаты у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона позволяют предположить, что использование кетонов в качестве топлива для мозга улучшает метаболизм мозга и церебральную перфузию, а также снижает накопление вредных мозговых белков20. На сегодняшний день эффекты КД у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями не изучены. Кроме того, в этом исследовании предлагается использовать МРТ-тестирование для изучения продольных физиологических изменений в головном мозге пожилых пациентов с когнитивными нарушениями, принимающих КД в течение 12 недель. Кроме того, в этом исследовании будет использоваться новая МРТ-система Magnetom Prisma 3T, одобренная Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), чтобы лучше визуализировать мелкие аномалии нейронов головного мозга.

Дизайн и методы исследования Дизайн/установка: с использованием экспериментального дизайна, в общей сложности 20 пожилых (> 50 лет), стабильных участников ВИЧ (количество лимфоцитов CD4+ > 350 клеток/мм3 в течение не менее двух лет и им назначена текущая схема КАРТ в течение не менее шесть месяцев) с самоидентифицированной «забывчивостью» и демонстрацией когнитивных нарушений (оценка </= по телефонному интервью для модифицированного когнитивного статуса (TICS-M)) будут набраны из клиники 1917 г. (данные извлечены/проверены с использованием базы данных клиники 1917 г.) и будут случайным образом распределены либо в группу кетогенной диеты (KD) (<CHO 50 граммов в день) (n = 10), либо в группу диеты по выбору пациента (PCD) (без диетических ограничений / изменений) (n = 10) в течение 12 недель. . Кроме того, первые пять (n = 5) подходящих (т. е. без металлических имплантатов, клаустрофобии) участников, рандомизированных в экспериментальную группу, также будут включены в дополнительное продольное исследование магнитно-резонансной томографии (МРТ) для получения предварительных данных о неврологических изменениях. связано с когнитивным улучшением. Предыдущие исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера и Паркинсона сообщали о значительном улучшении когнитивных функций через 28, 45 и 90 дней кетоза.

Критерии исключения: Злоупотребление наркотиками или алкоголем в настоящее время (> 3 порций алкоголя в день), психические расстройства в анамнезе (например, шизофрения, биполярное расстройство), повреждение нервной системы (например, нарушение мозгового кровообращения или черепно-мозговая травма), деменция, болезнь Паркинсона, сахарный диабет , нарушение слуха или любое другое состояние, противопоказывающее участие. Из-за неубедительных данных о влиянии статинов на когнитивные функции использование статинов не является исключением.

Прием на работу: листовки с информацией об основных исследованиях и контактной информацией PI будут размещены в вестибюле/смотровых кабинетах клиники 1917. Со всеми заинтересованными лицами будет проведено предварительное телефонное собеседование. Во время скрининга когнитивные нарушения будут определяться с помощью телефонного интервью для модифицированной когнитивной оценки (TICS-M). TICS-M — это инструмент из 13 пунктов для оценки когнитивных функций у пожилых людей. Оценка < 20 указывает на когнитивные нарушения (эквивалентно оценке < 25 по подтвержденной/широко используемой очной когнитивной оценке, Мини-экзамену психического статуса [MMSE]).

Рандомизация: участники будут случайным образом распределены с использованием рандомизации перестановочных блоков либо в группу KD, либо в группу PCD с равным размером. Методологи CCTS BERD разработают алгоритм рандомизации перестановочных блоков. Поскольку это диетическое вмешательство, участники/исследуемый персонал не могут быть ослеплены групповым распределением. Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку/обеспечить сокрытие распределения, график рандомизации будет включать последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты и будет храниться у доктора Моррисона.

Сбор данных:

Демографические данные: возраст, образование, пол, семейное/партнерское положение, статус занятости/инвалидность, право на SES (Medicaid, продовольственные талоны, право на получение государственного жилья), количество лет с момента постановки диагноза ВИЧ (только базовая оценка).

Антропометрические показатели: рост, вес, ИМТ, окружность талии и бедер оценивались исходно и на 1-й неделе. Рост (ближайшие 0,1 см), окружность талии (ближайшие 0,1 см) и окружность бедер (ближайшие 0,1 см) измеряли с помощью рулетки Гулика. Вес (ближайший 0,01 кг) оценивали с помощью анализатора состава тела Tanita BC418, Tanita Corp of America, Арлингтон-Хайтс, Иллинойс. ИМТ будет рассчитан. Окружность талии измеряют на уровне пупка в конце вдоха. Размеры бедер будут оцениваться в самой широкой части бедер.

Познание: познание будет определяться с помощью хорошо проверенной батареи инструментов познания NIH. NIH Toolbox — это всеобъемлющая компьютеризированная батарея, которая оценивает каждую основную когнитивную область примерно за 30 минут. Эта технология находилась в разработке/бета-тестировании в течение почти десяти лет всемирно известными нейропсихологами и компьютерными программистами. Оценка включает в себя следующие скорректированные (возраст, образование, пол, раса) баллы: составной показатель подвижного познания, составной элемент кристаллизованного познания, составной показатель общей когнитивной функции и баллы для каждой отдельной области (т. е. исполнительной функции, внимания, эпизодической памяти, языка, скорости обработки информации). и оперативная память). Оценки ухудшения могут быть получены из каждой из вышеупомянутых оценок.

Нейровизуализация: весь скрининг нейровизуализации, сбор и анализ данных будет проводить доктор Джарред Янгер. Утвержденные участники примут участие в сеансе базовой визуализации. Все изображения будут выполняться с помощью сканера 3-Telsa Siemens Prisma UAB Civitan International Research Center и 64-канальной приемной катушки для головы и шеи. Сначала участники выполнят структурное сканирование с высоким разрешением для групповой регистрации. Затем участники выполнят функциональное сканирование, зависящее от уровня кислорода в крови, взвешенное по Т2* (жирный шрифт). Функциональное сканирование будет использовать протокол «состояния покоя», в котором участникам предлагается закрыть глаза и отдохнуть. 12-минутный запуск будет собирать функциональные объемы каждые 2 секунды. Участники будут приглашены обратно к сканеру после завершения вмешательства, после чего они будут повторять всю последовательность сканирования. Структурные и функциональные данные будут изучаться в продольном направлении, чтобы определить изменения, происходящие в результате вмешательства. Изменения в структуре серого вещества будут изучаться с использованием подхода морфометрии на основе тензорной деформации больших размеров (HDW). Функциональные данные будут проанализированы с использованием метода дробной амплитуды низкочастотных колебаний (FALFF). Характер относительной активности будет сравниваться при сканировании до вмешательства и после вмешательства, чтобы определить области, демонстрирующие большую или меньшую нервную активность после интервенционной диеты. Чтобы смягчить потерю статистической мощности из-за небольшого размера выборки в этом предварительном анализе, вся статистика будет проводиться внутри человека с статистическим порогом по вокселям p <0,005.

Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ): скрининг состоит из нагрузки глюкозой 75 г на исходном уровне (время 0). Примерно в 7 часов утра, после 12-часового голодания, в переднелоктевое пространство будет помещен гибкий внутривенный катетер. Образцы крови будут собираться в моменты времени 0, 10, 20, 30, 60, 90 и 120 минут. Сыворотки будут храниться при -85oC до анализа на глюкозу, инсулин и С-пептид. Чувствительность всего тела к инсулину и реактивность β-клеток будут получены с помощью OGTT на исходном уровне/12-й неделе.

Анализ глюкозы, С-пептида и инсулина: Концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида будут проанализированы в Центре исследования диабета UAB (главный директор: Б. Гауэр, главный наставник). Глюкоза будет измеряться в 3 мкл сыворотки с использованием метода глюкозооксидазы на анализаторе Stanbio Sirrus (Stanbio Laboratory, Boerne, TX). Инсулин будет анализироваться в аликвотах по 50 мкл с использованием иммунофлуоресценции на анализаторе TOSOH AIA-II (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA). С-пептид будет анализироваться в аликвотах по 20 мкл с использованием анализатора TOSOH.

Липиды: общий холестерин высокой плотности (ЛПВП) и триглицериды будут измеряться с использованием анализатора SIRRUS (Stanbio Laboratory, Boerne, TX); липопротеидов низкой плотности рассчитывают по методу Фридевальда.

Маркеры воспаления: оценивали иммуноанализом в утренней сыворотке натощак до и после вмешательства. Высокочувствительный С-реактивный белок (СРБ) будет оцениваться турбидометрическими методами с использованием анализатора SIRRUS (Stanbio Laboratory) с реагентами, полученными от Pointe Scientific, и TNF-a и IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8, и IL-12p70 с использованием электрохемилюминесценции (Meso Scale Discovery).

Кетоны в моче: наличие ацетоуксусной кислоты (кетонов) определялось с помощью системы мониторинга кетонов Precision XTRA. Все участники будут контролировать капиллярную глюкозу ежедневно в течение первых двух недель, а затем еженедельно. Результаты будут задокументированы в журнале регистрации и возвращены исследовательскому персоналу. С участниками свяжутся по телефону на 4-й и 8-й неделе, чтобы напомнить о представлении журнала регистрации кетонов.

Процедуры. Подходящие участники будут рандомизированы либо в экспериментальную (n = 10), либо в контрольную группу (n = 10) и назначены для сбора исходных данных. Лабораторные, демографические и антропометрические оценки будут проведены подразделением клинических исследований UAB (CRU). Исходные данные будут включать: демографический вопросник, пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ), воспалительные анализы и панель липидов, а также антропометрическую оценку. Кроме того, участникам будет предоставлено обучение, связанное с оценкой кетонов в моче, включая наглядное пособие/раздаточный материал, в котором отображается цветовая рубрика и соответствующее числовое значение. Несмотря на то, что все закуски и приемы пищи для группы KD будут предоставлены, участники экспериментальной группы получат рекомендации по питанию, связанные с KD, и получат раздаточные материалы, в которых подчеркиваются важные компоненты KD, чтобы участники могли оставаться приверженными вмешательству, даже если они едят в ресторане или в других социальных сетях. После завершения вышеупомянутых пунктов участников сопроводят в столовую UAB Hospital и предоставят ваучер на завтрак до завершения оценки когнитивных функций. После завершения завтрака участники вернутся в CRU для завершения когнитивной батареи в частном конференц-зале. Анкеты заполняются на портативном компьютере, защищенном программным обеспечением PGP Whole Disk Encryption® для обеспечения конфиденциальности/неприкосновенности частной жизни участников. После завершения когнитивной батареи лица, рандомизированные в экспериментальную группу и желающие / имеющие право пройти МРТ-тестирование, будут сопровождаться в отделение радиологии UAB Highlands. Доставка еды/закусок (неделя 1) начнется через неделю после сбора исходных данных. Раз в две недели будут проводиться телефонные конференции со всеми участниками для поддержания контакта с участниками, а также для оценки приверженности вмешательству, проблем и ответов на вопросы. Кроме того, все участники завершат оценку содержания кетонов в моче на 4-й и 8-й неделе и сообщат о результатах во время телеконференции. Примечание. Участники, прописавшие лекарства, которые, как известно, вызывают ненормальный цвет мочи (например, азокрасители, нитрофурантоин и рибофлавин) или влияют на результаты (леводопа, гидроксихинолин, метилдопа/каптоприл), или которые сообщают о трудностях с различением различий между цветами, вернутся в CRU UAB для получения сыворотки. анализ кетонов на 4 и 8 неделе. Кроме того, в группе KD будет проведен опрос, чтобы определить, что участникам понравилось и что не понравилось в диете (неделя 12). Все участники получат компенсацию за свое время следующим образом: 1) Исходный уровень и после вмешательства (неделя 12) лабораторные и когнитивные оценки, 50 долларов США за посещение (N = 20); 2) завершение МРТ (n = 5), $50/скан; 3) оценка кетонов (недели 4 и 8, n = 20), 10 долларов США каждая; и 4) когнитивная оценка через шесть недель после вмешательства (18-я неделя), (N = 20), 25 долларов США.

Диетическое вмешательство:

КД: Еда/закуски будут предоставлены/приготовлены Отделом биопитания UAB Clinical Research Unit, в котором работают два врача-диетолога, зарегистрированные в Академии питания и диетологии и имеющие лицензии в соответствующих штатах. Еда будет доставляться еженедельно через курьера в соответствующих холодильниках для перевозки продуктов питания. Отделение биопитания UAB имеет богатый опыт проведения исследований в области кормления, в том числе исследований, требующих специализированных планов питания. Питание будет соответствовать содержанию энергии для поддержания текущего энергетического баланса и состоять из <50 граммов CHO/день. Ежедневное потребление CHO будет в основном получено из свежих овощей.

Группа PCD: участники этой группы будут проинструктированы придерживаться своего обычного режима питания. Чтобы убедиться, что участники контрольной группы не придерживаются кетогенной диеты (< 50 г CHO в день) в течение 12-недельного вмешательства, участники должны пройти домашний анализ мочи на кетоны и сообщить о результатах координатору проекта или PI на неделе 4 и 8. Если член группы PCD факультативно придерживается кетогенной диеты, участнику будет разрешено завершить исследование; однако данные участника не будут включены в анализ.

Достоверность вмешательства: достоверность вмешательства будет оцениваться с использованием стратегий, согласованных в литературе. 31-34 35 Будет разработано подробное руководство с подробным описанием набора, удержания, оценки и стандартизированных протоколов вмешательства. Для проверки процедур будут использоваться стандартизированные контрольные списки. Если пункт контрольного списка не выполняется, причины будут изучены/проведено переобучение. С каждым участником будут связываться по телефону раз в две недели, чтобы закрепить концепции вмешательства (на основе группового задания), напоминания о встречах, ответы на вопросы и решение проблемных областей. Приверженность к вмешательству будет оцениваться на 4-й и 8-й неделе с помощью анализа кетонов мочи, если нет противопоказаний, которые, в случае наличия противопоказаний, будут анализировать кетоны сыворотки.

Статистический анализ:

Демографические, антропометрические и исходные характеристики: демографические данные (т. е. возраст, образование, пол, семейное/партнерское положение, статус занятости и количество лет, прошедших с момента постановки диагноза ВИЧ; антропометрические данные (т. е. рост, вес, ИМТ, окружность талии и бедер) и исходные данные. показатели, включая когнитивные функции (оценка когнитивных функций и оценка нарушений), маркеры воспаления (СРБ, TNF-a, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 и IL-12p70), кардиометаболические факторы (ПГТТ, глюкоза, С-пептид , и инсулин) будет сообщено для каждого субъекта. Сравнения между диетическими группами будут проводиться для оценки степени, в которой была достигнута сопоставимость рандомизации.

Первичный анализ: все первичные исходы (оценка нарушений, маркеры воспаления и кардиометаболические факторы) будут изучены с помощью анализа ковариации (ANCOVA), включая изменение исходного уровня до завершения диетотерапии в качестве зависимой переменной, исследуемую группу в качестве независимой переменной и исходный уровень. измерения как ковариата, чтобы оценить влияние 12-недельного KD по сравнению с PCD. Длительные когнитивные эффекты 12-недельного KD по сравнению с PCD через шесть недель после завершения вмешательства будут изучены с помощью ANCOVA, включая изменение оценки ухудшения с 12-й по 18-ю неделю в качестве зависимой переменной, исследуемую группу в качестве независимой переменной и оценку ухудшения на 12-й неделе. как ковариата.

Вторичный анализ: изменения в нервной активности и нейрокогнитивном функционировании, продемонстрированные с помощью МРТ в подвыборке группы KD, будут исследованы с помощью парного t-критерия. Корреляция Spearman R будет проводиться для оценки уровня согласованности между нейрокогнитивными тестами NIH и МРТ при оценке нейрокогнитивной функции у стабильных с медицинской точки зрения пациентов с ВИЧ в возрасте> 50 лет.

Следующие шаги: Важной причиной для проведения этого экспериментального исследования является оценка осуществимости и определение исходных данных для основных исходов, чтобы выполнить расчет размера выборки для более крупного испытания. Среднее значение и стандартная ошибка разницы между изменениями группы KD и группы PCD будут использоваться для расчета размера выборки для достижения мощности 80%. Кроме того, будут оцениваться протокол исследования, анкеты для сбора данных, процедура рандомизации, набор и согласие, а также приемлемость вмешательства. Результаты и протестированный/улучшенный протокол этого исследования будут поддерживать механизм R21/R01 (т. е. PAR-15-280/PAR-15-282: Мультидисциплинарные исследования ВИЧ и старения), который будет включать и расширять следующие конкретные цели и гипотезы. :

Конкретная цель: сравнить когнитивные, кардиометаболические и нейроструктурные эффекты КД и ПКД у стабильных с медицинской точки зрения пожилых (> 50 лет) пациентов с ВИЧ с когнитивными нарушениями.

Постулируется, что по сравнению с контрольной группой пожилые (старше 50 лет) ВИЧ-положительные лица с когнитивными нарушениями, рандомизированные в KD, будут демонстрировать следующее:

Гипотеза 1: Улучшение познания. Гипотеза 2: Снижение уровня инсулина, глюкозы и системного воспаления, а также повышение чувствительности к инсулину.

Гипотеза 3: Повышенная нервная активность по данным МРТ.