Auswirkungen der Ernährung auf die Gehirnverarbeitung (EDBP)

Spezifische Ziele: Bei medizinisch stabilen, älteren (> 50 Jahre) HIV-Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung wird diese Studie:

Insgesamt: Testen Sie die Durchführbarkeit der Rekrutierung, Beibehaltung und Einhaltung einer ketogenen Diät im Vergleich zur Intervention der Patientenwahldiät (PCD).

Primär: Vergleichen Sie die Auswirkungen einer 12-wöchigen KD mit PCD auf:

1. Kognitive Funktion (nach 12 Wochen).
2. Entzündung (nach 12 Wochen).
3. Kardiometabolisches Profil (nach 12 Wochen).

4. Persistenz kognitiver Effekte (nach 18 Wochen).

   Sekundär: In einer Teilstichprobe (n = 5; Experimentalgruppe):

5. Untersuchen Sie die Veränderungen der neuralen Aktivität und der neurokognitiven Funktion, wie sie durch Magnetresonanztomographie (MRT) nach einer 12-wöchigen KD-Diät gezeigt wurden.
6. Bewerten Sie den Grad der Übereinstimmung zwischen neurokognitiven Tests des NIH und MRT bei der Beurteilung der neurokognitiven Funktion.

INNOVATION: Die Regulierung des Gehirnstoffwechsels und die Reduzierung neuraler Entzündungen durch diätetische Ansätze wurden erst kürzlich bei der Behandlung/dem Management fortschreitender kognitiver Störungen beim Menschen erforscht. Vorläufige Ergebnisse bei Alzheimer- und Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die Verwendung von Ketonen als Brennstoff für das Gehirn den Gehirnstoffwechsel und die zerebrale Perfusion verbessert sowie die Ansammlung schädlicher Gehirnproteine ​​reduziert.20 Bis heute wurden die Auswirkungen einer KD bei kognitiv beeinträchtigten älteren HIV-Patienten nicht untersucht. Darüber hinaus schlägt diese Studie die Verwendung von MRT-Tests vor, um die longitudinalen, physiologischen Veränderungen im Gehirn von kognitiv beeinträchtigten, älteren HIV-Patienten zu untersuchen, die 12 Wochen lang eine KD konsumieren. Darüber hinaus wird diese Studie das neue, von der FDA zugelassene MRT-System Magnetom Prisma 3T verwenden, um kleine Anomalien des neuralen Gehirns besser sichtbar zu machen.

Forschungsdesign und Methoden Design/Setting: Unter Verwendung eines experimentellen Designs wurden insgesamt 20 ältere (> 50 Jahre), stabile HIV-Teilnehmer (CD4+-Lymphozytenzahl > 350 Zellen/mm3 für mindestens zwei Jahre) und ihr aktuelles cART-Regime für mindestens verschrieben sechs Monate) mit selbst identifizierter „Vergesslichkeit“ und demonstrieren kognitiver Beeinträchtigung (Score </= on Telephone Interview for Cognitive Status – Modified (TICS-M)) werden aus der 1917-Klinik rekrutiert (Daten extrahiert/überprüft unter Verwendung der 1917-Klinik-Datenbank) und werden nach dem Zufallsprinzip entweder der ketogenen Diät (KD) (< CHO 50 Gramm/Tag) (n = 10) oder der Patientenwahl-Diät (PCD) (keine diätetischen Einschränkungen/Änderungen) (n = 10) Gruppe für 12 Wochen zugeordnet . Darüber hinaus werden die ersten fünf (n = 5) in Frage kommenden (d. h. keine Metallimplantate, Klaustrophobie) Teilnehmer, die in die Versuchsgruppe randomisiert wurden, in eine zusätzliche Magnetresonanztomographie (MRT)-Längsschnittstudie aufgenommen, um vorläufige Daten zu den neurologischen Veränderungen zu generieren mit kognitiver Verbesserung verbunden. Frühere Studien bei Alzheimer- und Parkinson-Patienten haben eine signifikante kognitive Verbesserung nach 28, 45 und 90 Tagen Ketose berichtet.

Ausschlusskriterien: Aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch (> 3 Getränke/Tag), frühere medizinische Vorgeschichte von psychischen Störungen (z. B. Schizophrenie, bipolar), neurale Verletzung (z. B. zerebraler vaskulärer Unfall oder traumatische Hirnverletzung), Demenz, Parkinson, Diabetes mellitus , hörgeschädigt oder jeder andere Zustand, der eine Teilnahme kontraindiziert. Aufgrund der nicht schlüssigen Beweise für den Einfluss von Statinen auf die Kognition ist die Verwendung von Statinen kein Ausschlusskriterium.

Rekrutierung: Flyer mit grundlegenden Studien- und PI-Kontaktinformationen werden in der Lobby/den Prüfungsräumen der 1917 Clinic ausgehängt. Für alle Interessenten wird ein telefonisches Screening-Interview durchgeführt. Während des Screenings wird die kognitive Beeinträchtigung durch die Durchführung des Telefoninterviews für kognitive Bewertung – modifiziert (TICS-M) bestimmt. TICS-M ist ein 13-Punkte-Tool zur Bewertung der kognitiven Funktion bei älteren Erwachsenen. Eine Punktzahl < 20 weist auf eine kognitive Beeinträchtigung hin (entspricht einer Punktzahl < 25 beim validierten/weit verbreiteten persönlichen kognitiven Assessment Mini Mental Status Exam [MMSE]).

Randomisierung: Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip unter Verwendung der permutierten Block-Randomisierung entweder der KD- oder der PCD-Gruppe mit gleicher Größe zugewiesen. Die CCTS-BERD-Methodiker werden den permutierten Block-Randomisierungsalgorithmus entwickeln. Da es sich um eine Ernährungsintervention handelt, ist eine Verblindung der Teilnehmer/Studienpersonal für die Gruppenzuordnung nicht möglich. Um Voreingenommenheit zu minimieren/die Verschleierung der Zuordnung sicherzustellen, enthält der Randomisierungsplan fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge und wird von Dr. Morrison aufbewahrt.

Datensammlung:

Demografische Daten: Alter, Bildung, Geschlecht, Ehe-/Partnerstatus, Beschäftigungsstatus/Berechtigung wegen Behinderung, SES (Medicaid, Essensmarken, Anspruch auf Sozialwohnungen), Jahre seit der HIV-Diagnose (nur Ausgangsbeurteilung).

Anthropometrie: Größe, Gewicht, BMI, Taillen- und Hüftumfang, bewertet zu Studienbeginn und in Woche 1. Größe (nächst 0,1 cm), Taillenumfang (nächst 0,1 cm) und Hüftumfang (nächst 0,1 cm) gemessen mit Gulick-Maßband. Gewicht (am nächsten 0,01 kg) bestimmt unter Verwendung eines Tanita-Körperanalysegeräts BC418, Tanita Corp of America, Arlington Heights, IL. Der BMI wird berechnet. Der Taillenumfang wird am Nabel am Ende der Inspiration gemessen. Die Hüftmaße werden am breitesten Hüftteil bewertet.

Kognition: Die Kognition wird über die gut validierte NIH Cognition Toolbox Battery bestimmt. Die NIH-Toolbox ist eine umfassende computergestützte Batterie, die jeden wichtigen kognitiven Bereich in etwa 30 Minuten bewertet. Diese Technologie wird seit fast einem Jahrzehnt von weltbekannten Neuropsychologen und Computerprogrammierern im Design/Betatest getestet. Die Bewertung umfasst die folgenden korrigierten (Alter, Bildung, Geschlecht, Rasse) Bewertungen: Komposit der flüssigen Kognition, Komposit der kristallisierten Kognition, Komposit der gesamten kognitiven Funktion und Bewertungen für jeden einzelnen Bereich (d. h. Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit, episodisches Gedächtnis, Sprache, Verarbeitungsgeschwindigkeit). und Arbeitsgedächtnis). Wertminderungsbewertungen können von jeder der oben genannten Bewertungen abgeleitet werden.

Neuroimaging: Alle Neuroimaging-Screenings, Datenerfassungen und Datenanalysen werden von Dr. Jarred Younger durchgeführt. Genehmigte Teilnehmer nehmen an einer Baseline-Bildgebungssitzung teil. Die gesamte Bildgebung wird mit dem 3-Telsa Siemens Prisma-Scanner und der 64-Kanal-Kopf-/Hals-Empfangsspule des UAB Civitan International Research Center durchgeführt. Die Teilnehmer führen zunächst einen hochauflösenden Strukturscan für die Gruppenregistrierung durch. Anschließend führen die Teilnehmer den vom T2*-gewichteten Blutsauerstoffspiegel abhängigen (BOLD) Funktionsscan durch. Der Funktionsscan verwendet ein "Ruhezustandsprotokoll", bei dem die Teilnehmer angewiesen werden, ihre Augen zu schließen und sich auszuruhen. Beim 12-minütigen Lauf werden alle 2 Sekunden Funktionsvolumina erfasst. Die Teilnehmer werden nach Abschluss des Eingriffs wieder zum Scanner eingeladen, wo sie die gesamte Scansequenz wiederholen. Strukturelle und funktionelle Daten werden längsschnittlich untersucht, um Veränderungen zu bestimmen, die infolge des Eingriffs auftreten. Änderungen in der Struktur der grauen Substanz werden mit einem hochdimensionalen Warping (HDW) Tensor-basierten Morphometrie-Ansatz untersucht. Funktionsdaten werden mit einem Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations (FALFF)-Ansatz analysiert. Das relative Aktivitätsmuster wird in den Scans vor und nach der Intervention gegenübergestellt, um Bereiche zu bestimmen, die nach der Interventionsdiät mehr oder weniger neuronale Aktivität zeigen. Um den Verlust an statistischer Aussagekraft aufgrund der geringen Stichprobengröße in dieser vorläufigen Analyse zu mindern, werden alle Statistiken innerhalb der Person mit einem voxelweisen statistischen Schwellenwert von p < 0,005 ausgeführt.

Oraler Glukosetoleranztest (OGTT): Das Screening besteht aus einer Glukosebelastung von 75 g zu Studienbeginn (Zeitpunkt 0). Um ca. 7 Uhr morgens, nach 12-stündigem Fasten, wird ein flexibler intravenöser Katheter in einen antekubitalen Raum gelegt. Blutproben werden zu den Zeiten 0, 10, 20, 30, 60, 90 und 120 Minuten entnommen. Die Seren werden bei -85 °C gelagert, bis sie auf Glukose, Insulin und C-Peptid analysiert werden. Die Ganzkörper-Insulinsensitivität und die β-Zell-Reaktionsfähigkeit werden über OGTT zu Studienbeginn/Woche 12 abgeleitet.

Analyse von Glukose, C-Peptid und Insulin: Die Konzentrationen von Glukose, Insulin und C-Peptid werden im UAB Diabetes Research Center (Hauptdirektor: B. Gower, Primärer Mentor) analysiert. Glucose wird in 3 &mgr;l Seren unter Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode auf einem Stanbio Sirrus-Analysegerät (Stanbio Laboratory, Boerne, TX) gemessen. Insulin wird in 50-µl-Aliquots unter Verwendung von Immunfluoreszenz auf einem TOSOH AIA-II-Analysator (TOSOH Corp, S. San Francisco, CA) getestet. C-Peptid wird in 20-µl-Aliquots unter Verwendung des TOSOH-Analysators getestet.

Lipide: Gesamtcholesterin hoher Dichte (HDL) und Triglyceride werden mit dem SIRRUS-Analysegerät (Stanbio Laboratory, Boerne, TX) gemessen; Lipoprotein niedriger Dichte wird unter Verwendung des Verfahrens von Friedewald berechnet.

Entzündungsmarker: Bewertet durch Immunoassay in nüchternen Morgenseren vor und nach dem Eingriff. Hochempfindliches C-reaktives Protein (CRP) wird durch turbidometrische Methoden unter Verwendung eines SIRRUS-Analysators (Stanbio Laboratory) mit Reagenzien von Pointe Scientific und TNF-a und IFNy, IL-1B, IL-6, IL- 8 und IL-12p70 unter Verwendung von Elektrochemilumineszenz (Meso Scale Discovery).

Ketone im Urin: Anwesenheit von Acetessigsäure (Ketone), bestimmt über das Precision XTRA Ketone Monitoring System. Alle Teilnehmer werden die Kapillarglukose in den ersten zwei Wochen täglich und dann wöchentlich überwachen. Die Ergebnisse werden auf einem Protokollblatt dokumentiert und an das Studienpersonal zurückgegeben. Die Teilnehmer werden in den Wochen 4 und 8 telefonisch kontaktiert, um sie an die Abgabe des Ketonprotokolls zu erinnern.

Verfahren: Geeignete Teilnehmer werden randomisiert entweder der experimentellen (n = 10) oder der Kontrollgruppe (n = 10) zugeteilt und für die Erhebung von Ausgangsdaten vorgesehen. Labor-, demografische und anthropometrische Bewertungen werden von der Clinical Research Unit (CRU) der UAB durchgeführt. Zu den Basisdaten gehören: demografischer Fragebogen, oraler Glukosetoleranztest (OGTT), Entzündungsassays und Lipidpanel sowie eine anthropometrische Bewertung. Darüber hinaus erhalten die Teilnehmer eine Schulung zur Beurteilung von Urinketonen, einschließlich einer visuellen Hilfe/eines Handouts, das die Farbrubrik und den entsprechenden numerischen Wert anzeigt. Obwohl alle Snacks und Mahlzeiten für die KD-Gruppe bereitgestellt werden, erhalten die Teilnehmer der experimentellen Gruppe eine Ernährungsberatung in Bezug auf die KD und erhalten Handzettel, die wichtige Komponenten einer KD hervorheben, damit die Teilnehmer an der Intervention festhalten können, auch wenn sie in einer essen Restaurant oder in anderen sozialen Einrichtungen. Nach Abschluss der oben genannten Punkte werden die Teilnehmer zur Cafeteria des UAB-Krankenhauses begleitet und erhalten vor Abschluss der Kognitionstests einen Frühstücksgutschein. Nach Abschluss des Frühstücks kehren die Teilnehmer zur CRU zurück, um die kognitive Batterie in einem privaten Konferenzraum abzuschließen. Das Ausfüllen der Fragebögen erfolgt auf einem Laptop, der durch PGP Whole Disk Encryption®-Software gesichert ist, um die Vertraulichkeit/Privatsphäre der Teilnehmer zu gewährleisten. Nach Abschluss der kognitiven Batterie werden Personen, die in die Versuchsgruppe randomisiert wurden und bereit / berechtigt sind, sich MRT-Tests zu unterziehen, zur Radiologieabteilung der UAB Highlands eskortiert. Die Lieferung von Mahlzeiten/Snacks (Woche 1) beginnt in der Woche nach der Erhebung der Ausgangsdaten. Zweiwöchentliche Telefonkonferenzen werden mit allen Teilnehmern durchgeführt, um den Kontakt zu den Teilnehmern aufrechtzuerhalten und die Einhaltung der Intervention, Herausforderungen und Fragen zu beantworten. Darüber hinaus werden alle Teilnehmer in den Wochen 4 und 8 eine Urin-Keton-Beurteilung durchführen und diese Ergebnisse während der Telefonkonferenzen mitteilen. Hinweis: Teilnehmer, die Medikamente verschrieben haben, von denen bekannt ist, dass sie eine abnormale Urinfarbe verursachen (z. B. Azofarbstoffe, Nitrofurantoin und Riboflavin) oder die Ergebnisse beeinflussen (Levodopa, Hydroxychinolin, Methyldopa/Captopril), oder die Schwierigkeiten bei der Unterscheidung von Farbunterschieden melden, werden an die CRU von UAB zurückgeschickt, um Serum zu erhalten Ketonanalyse in Woche 4 und 8. Zusätzlich wird eine Umfrage bei der KD-Gruppe durchgeführt, um festzustellen, was den Teilnehmern an der Ernährung gefallen hat und was nicht (Woche 12). Alle Teilnehmer werden für ihre Zeit wie folgt entschädigt: 1) Labor- und kognitive Beurteilungen zu Beginn und nach der Intervention (Woche 12), 50 USD/Besuch (N = 20); 2) MRT-Abschluss (n = 5), 50 $/Scan; 3) Keton-Bewertung (Wochen 4 und 8, n = 20), jeweils 10 $; und 4) Sechswöchige kognitive Bewertung nach der Intervention (Woche 18), (N = 20), 25 $.

Ernährungsintervention:

KD: Die Mahlzeiten/Snacks werden von der Bionutrition-Abteilung der UAB Clinical Research Unit bereitgestellt/zubereitet, einer Einheit, die zwei Ernährungsberater beschäftigt, die alle bei der Akademie für Ernährung und Diätetik registriert und in ihren Perspektiven lizenziert sind. Lebensmittel werden wöchentlich per Kurier in geeigneten Kühlboxen für den Lebensmitteltransport geliefert. Die Abteilung Bionutrition der UAB verfügt über einen reichen Erfahrungsschatz in der Durchführung von Forschungsfütterungsstudien, einschließlich Studien, die spezielle Ernährungspläne erfordern. Die Mahlzeiten werden auf ihren Energiegehalt abgestimmt, um das aktuelle Energiegleichgewicht aufrechtzuerhalten, und bestehen aus < 50 Gramm CHO/Tag. Die tägliche CHO-Aufnahme erfolgt hauptsächlich aus frischem Gemüse.

PCD-Gruppe: Die Teilnehmer dieser Gruppe werden angewiesen, ihre normalen Ernährungsgewohnheiten beizubehalten. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer der Kontrollgruppe während der 12-wöchigen Intervention nicht freiwillig eine ketogene Diät (< 50 g CHO/Tag) zu sich nehmen, führen die Teilnehmer zu Hause einen Urin-Keton-Screen durch und melden die Ergebnisse in den Wochen 4 und 8 dem Projektkoordinator oder PI. Wenn eine ketogene Diät von einem Mitglied der PCD-Gruppe wahlfrei konsumiert wird, darf der Teilnehmer die Studie abschließen; die Daten der Teilnehmer werden jedoch nicht in die Analysen einbezogen.

Interventionstreue: Die Interventionstreue wird anhand von Strategien bewertet, die in der gesamten Literatur konsistent sind. 31-34 35 Es wird ein umfassendes Handbuch entwickelt, das Rekrutierung, Bindung, Bewertung und standardisierte Interventionsprotokolle detailliert beschreibt. Zur Überprüfung der Verfahren werden standardisierte Checklisten verwendet. Wenn ein Punkt auf der Checkliste nicht erfüllt wird, werden die Gründe untersucht/eine Umschulung wird durchgeführt. Jeder Teilnehmer wird zweiwöchentlich telefonisch kontaktiert, um die Interventionskonzepte (basierend auf der Gruppenzuordnung), Terminerinnerungen zu bekräftigen, Fragen zu beantworten und Problembereiche anzusprechen. Die Interventionsadhärenz wird in Woche 4 und 8 durch Ketonanalyse im Urin bewertet, sofern nicht kontraindiziert, wobei im Fall, dass Serumketone analysiert werden.

Statistische Analyse:

Demografische, anthropometrische und Baseline-Merkmale: Demografische Daten (d. h. Alter, Bildung, Geschlecht, Familien-/Partnerstatus, Beschäftigungsstatus und Jahre seit der HIV-Diagnose; Anthropometrie (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Taillen- und Hüftumfang) und Baseline Maßnahmen einschließlich Kognition (kognitive Scores und Beeinträchtigungs-Score), Entzündungsmarker (CRP, TNF-α, IFNy, IL-1B, IL-6, IL-8 und IL-12p70), kardiometabolische Faktoren (OGTT, Glukose, C-Peptid und Insulin) werden für jedes Subjekt angegeben. Vergleiche zwischen den Ernährungsgruppen werden durchgeführt, um zu beurteilen, inwieweit eine Vergleichbarkeit der Randomisierung erreicht wurde.

Primäre Analyse: Alle primären Endpunkte (Beeinträchtigungswert, Entzündungsmarker und kardiometabolische Faktoren) werden durch eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) untersucht, einschließlich der Veränderung vom Ausgangswert bis zum Abschluss der Diätbehandlung als abhängige Variable, Studiengruppe als unabhängige Variable und Ausgangswert Maßnahmen als Kovariate, um die Auswirkungen einer 12-wöchigen KD im Vergleich zu PCD zu bewerten. Die anhaltenden kognitiven Auswirkungen einer 12-wöchigen KD im Vergleich zu PCD sechs Wochen nach Abschluss der Intervention werden durch eine ANCOVA untersucht, einschließlich der Änderung des Beeinträchtigungswerts von 12 Wochen auf 18 Wochen als abhängige Variable, der Studiengruppe als unabhängige Variable und des Beeinträchtigungswerts nach 12 Wochen als Kovariate.

Sekundäre Analyse: Die Veränderungen der neuralen Aktivität und der neurokognitiven Funktion, wie sie mittels MRI in der Unterstichprobe der KD-Gruppe gezeigt wurden, werden durch einen gepaarten t-Test untersucht. Die Spearman-R-Korrelation wird durchgeführt, um den Grad der Übereinstimmung zwischen neurokognitiven Tests des NIH und MRT bei der Beurteilung der neurokognitiven Funktion bei medizinisch stabilen HIV-Patienten im Alter von > 50 Jahren zu bewerten.

Nächste Schritte: Ein wichtiger Grund für die Durchführung dieser Pilotstudie ist die Bewertung der Machbarkeit und die Ermittlung erster Daten für die primären Endpunkte, um eine Fallzahlberechnung für eine größere Studie durchzuführen. Der Mittelwert und der Standardfehler der Differenz zwischen den Änderungen der KD-Gruppe und der PCD-Gruppe werden für die Berechnung des Stichprobenumfangs verwendet, um eine 80%ige Trennschärfe zu erreichen. Darüber hinaus werden das Studienprotokoll, die Fragebögen zur Datenerhebung, das Randomisierungsverfahren, die Rekrutierung und Zustimmung sowie die Akzeptanz der Intervention bewertet. Die Ergebnisse und das getestete/verbesserte Protokoll dieser Studie unterstützen einen R21/R01-Mechanismus (d. h. PAR-15-280/PAR-15-282: Multidisziplinäre Studien zu HIV und Alterung), der die folgenden spezifischen Ziele und Hypothesen umfasst und erweitert :

Spezifisches Ziel: Vergleich der kognitiven, kardiometabolischen und neuralen strukturellen Effekte einer KD versus PCD bei medizinisch stabilen, älteren (> 50 Jahre) HIV-Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung.

Es wird postuliert, dass ältere (im Alter von > 50 Jahren) HIV-positive, kognitiv beeinträchtigte Personen, die randomisiert der KD zugeteilt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe Folgendes aufweisen:

Hypothese 1: Verbesserte Kognition. Hypothese 2: Verringerte Insulin-, Glukose- und systemische Entzündung sowie verbesserte Insulinsensitivität.

Hypothese 3: Erhöhte neurale Aktivität, wie durch MRT beobachtet.