인지에 대한 토피라메이트의 생리학적 효과

배경:

항전간제(AED)의 인지 부작용은 인지 효과와 관련된 생리학적 메커니즘이 제대로 이해되지 않았지만 치료 내약성의 중요한 구성 요소입니다. 정량적 EEG 및 기타 신경생리학적 측정은 중앙 AED 효과의 민감한 지표이며 구형 AED에서는 미만성 뇌병증과 일치하는 속도 저하가 신경심리학적 성능과 일치하는 경향이 있습니다. EEG 변화는 일반적으로 AED에 대한 신경 심리학적 검사보다 더 민감하며 oxcarbazepine, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine 및 levetiracetam에 대해 입증되었습니다.

최근의 증거는 이러한 작용제의 인지 효과가 단순히 신경 흥분성의 광범위한 감소로 설명될 수 없음을 보여줍니다. 구형 AED는 낮은 주파수 대역에서 증가된 스펙트럼 EEG 전력을 포함하는 뇌병증 EEG 패턴을 동반하는 감소된 정신 운동 속도와 같은 경증에서 중등도의 일반화된 인지 효과와 관련이 있습니다. 최신 AED 중 일부는 이 패턴을 보여주지 않았습니다. 이들 중 일부는 인지 효과가 감소했습니다. 그러나 새로운 AED 중 하나인 토피라메이트(TPM)는 이 EEG 뇌병증 패턴을 가지고 있지 않으며 실제로 많은 구형 AED보다 더 큰 인지 장애를 일으킵니다.

최신 AED가 보다 유리한 인지 프로파일을 갖는 경향이 있지만 편두통 예방뿐만 아니라 부분 또는 원발성 전신 간질에 대해 표시되는 TPM은 양극성 장애, 체중 감소 및 심지어 섭식 장애를 포함한 광범위한 신경 정신 장애에 점점 더 많이 처방되고 있습니다. 언어 유창성에 현저한 영향을 미치는 신경심리학적 손상의 위험이 높음에도 불구하고. 언어 유창성에 대한 TPM의 효과는 전두엽 기능의 보다 광범위한 중단을 반영할 수 있지만 언어 유창성에 대한 TPM의 효과는 언어에 대한 보다 일반적인 효과를 반영하는 것으로 일부 사람들에 의해 해석되었습니다. TPM은 Na+ 또는 Ca2+ 의존적 활동 전위의 수정, 감마-아미노부티르산(GABA) 매개 수용체의 강화, 알파-아미노-3-하이드록시-5의 글루타메이트 수용체에서 카이네이트 매개 전도도의 억제를 포함하는 여러 작용 메커니즘을 가지고 있습니다. - 메틸-4-이속사졸프로피온산(AMPA)/카이네이트 유형. 또한, TPM은 탄산탈수효소(CA) II 억제제이며, 중추신경계(CNS)에서 CA의 기능이 잘 확립되어 있지는 않지만, 적어도 일부 CA 동종효소(CA II)는 희소돌기아교세포에서 사람의 뇌 농도가 높습니다. 및 미엘린. TPM은 신경심리학적 효과가 정량적 스펙트럼 EEG 구성 요소를 수반하지 않는다는 점에서 독특하기 때문에 신경 자극의 일반화된 감소는 TPM의 신경심리학적 프로필을 설명하기에 불충분합니다. 따라서 연구자들은 TPM의 부정적인 인지 효과의 근간이 되는 생리학적 메커니즘이 단일 투여 후 변경된 신경 EEG 연결 패턴에 의해 반영되는지 여부를 조사하고 있습니다.

Carbonic anhydrase에 대한 TPM의 억제 효과는 TPM의 인지 장애 메커니즘이 신경 연결을 변경하는 백질 기능 장애와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 사실이라면 TPM의 효과는 전두엽과 전두엽의 다른 뇌 영역과의 의도적 시스템 연결성 중단으로 인해 의미론적 결정보다 생성적 유창성에 더 커야 합니다. 의미론적 결정을 통한 의미론적 개념 처리는 영향을 받지 않아야 합니다. 그러나 TPM에는 인지 효과에 기여할 수 있는 여러 메커니즘이 있습니다. 일반화된 "전두엽" 효과가 있는 경우 작업 기억 활성화에 대해 유사한 TPM 효과가 있어야 합니다. EEG는 작업의 기능으로 AED와 관련된 기능적 연결의 차등적 변화를 탐색할 수 있는 기회를 제공합니다.

또한 TPM은 다른 AED에서는 나타나지 않는 소수의 환자에서 단어 찾기 및 언어 유창성에 중요하고 선택적인 영향을 미치는 것으로 보입니다. Goldstein 등이 최근 리뷰에서 지적한 바와 같이, 이러한 유형의 반응 이질성은 부분적으로 TPM에 대한 대사 및 중추 반응 모두에 관여하는 유전자에 의해 설명될 수 있습니다.

연구자들은 인지에 대한 TPM의 생리학적 효과가 기능적 네트워크 수준에서 명백하며 언어 유창성 동안 예상되는 연결성의 가장 큰 감소와 함께 가설을 세웁니다. 이 프로젝트의 주요 목적은 건강한 지원자의 정량적 EEG 기록 중에 작업 기억 및 언어 유창성에 대한 TPM의 영향을 특성화하는 것입니다. 이 연구는 1) 언어 기능과 관련하여 AED의 생리적 효과를 조사하는 이 접근법의 실행 가능성을 입증하고 2) 다음을 포함한 확률론적 모델링 기술을 사용하여 장기 연결성 연구를 지원하는 공식 전력 추정 계산을 수행하기 위한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다. 정량적 EEG에 대한 AED 효과를 분석하기 위한 전력, 일관성 및 Granger 인과 관계 메트릭.

이 프로젝트의 주요 연구 목표는 AED의 인지 효과의 기본이 되는 생리적 메커니즘을 조사하기 위해 정량적 인지 EEG에 대한 단일 용량 TPM의 관계를 확립하는 것입니다. 조사관은 신경 네트워크 연결성과 개별 생리학적 반응에 대한 잠재적인 약동학적 관계를 조사할 것입니다.

특정 목표 1a. 작업 기억 작업 동안 위약과 비교하여 단일 용량 TPM 후 기능적 EEG 연결성의 변화를 결정합니다.

이 프로젝트의 2차 연구 목표는 TPM 대사의 유전학 및 TPM으로 인한 언어 유창성 및 작업 기억의 변화에 ​​대한 유전적 영향에 대한 예비 데이터를 수집하는 것입니다.

구체적인 목표 2. 단일 100mg TPM과 위약을 복용한 결과 유전자형과 언어 유창성 및 작업 기억의 변화 사이의 연관성을 조사합니다.

설계: 이 연구는 단일 용량의 TPM(100mg) 또는 위약이 인지 및 작업 기억에 미치는 생리학적 효과를 조사하기 위해 고안된 이중 맹검, 위약 대조, 이중 교차 연구입니다. 피험자는 인지 EEG 기록, 신경심리학적 검사 및 채혈을 받게 됩니다.

동의:

연구 연구의 특성과 가능한 위험은 각 잠재적 피험자에게 설명됩니다. 피험자는 그들의 의료 서비스가 그들의 참여에 달려 있지 않다는 것을 알게 될 것입니다. 공동 조사자 중 한 명이 각 피험자로부터 서면 동의서를 얻을 것입니다.

디자인 개요:

연구 일에 피험자는 처음에 University of Florida(UF)로 보내집니다.

J. Crayton Pruitt Family Biomedical Engineering의 Neuroinformatics Lab:

• 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 피험자는 연구 치료 순서에 무작위로 배정됩니다. 모든 약은 UF 약국에서 구입합니다. 피험자는 테스트 전 최소 48시간 동안 알코올성 음료 또는 일반의약품을 삼가도록 요청받게 되지만, 카페인이 함유된 음료가 표준 아침 일과의 일부인 경우 평가 당일 카페인 음료를 섭취하는 것이 허용됩니다.
• 연구에 대한 동의를 요청받은 후 첫 번째 방문에서 간략한 인구 통계, 의료 및 약물 기록을 통해 피험자가 현재 TPM과 상호 작용할 수 있는 약물을 복용하고 있지 않음을 확인합니다.
• 활력 징후가 기록됩니다.
• 피험자는 EEG 전극을 장착하게 됩니다. 2차 및 3차 방문 시 연구 약물은 전극 배치 직전에 소모됩니다.
• EEG 기록 세션 완료 후(약. 2.5시간), 전극을 제거하고 혈청 농도를 측정하기 위해 혈액을 채취합니다.
• 그런 다음 피험자는 작은 간식을 받은 후 블라인드 테스터가 간단한 신경심리학적 평가(~20분)를 실시합니다.

이와 동일한 절차를 모든 연구 조건이 얻어질 때까지 적어도 일주일 간격으로 반복합니다. 모든 테스트는 하루 중 거의 같은 시간에 수행됩니다. 피험자는 실험 완료 후 매일 집으로 가는 교통편을 준비해야 합니다.

EEG 기록 및 작동 메모리 작업 이 프로젝트의 EEG 부분은 플로리다 대학의 J. Crayton Pruitt 가족 생물 의학 공학과의 신경 정보학 연구실에서 수행됩니다. 피험자는 주변 소음과 60Hz 활동을 줄이도록 설계된 음향 및 전기 차폐 부스 내부에 편안하게 앉게 됩니다. 스판덱스 전극 캡을 사용하여 128개의 작은 전극을 연구 대상자의 두피에 배치합니다. 표준 절차는 캡의 각 전극 홀더에 소량의 전도성 젤을 주입하여 각 기록 사이트의 전기 저항을 줄이는 데 사용됩니다. 젤을 주입하기 전에 각 전극 부위의 두피를 가볍게 문지릅니다. 또한 평면형 전극은 (a) 양안 외측 각 2개, (b) 왼쪽 눈 위와 아래에 2개, (c) 오른쪽 귀 뒤 2개, (d) 피사체의 손 방향에 따라 팔 중 하나에 대해 하나씩.

그런 다음 대상은 실험실에 있는 전자기 및 음향 차폐 챔버 내부의 컴퓨터 화면 앞 비금속 나무 의자에 앉습니다. 피험자는 화면에 나타날 다양한 숫자(최대 5자리)를 외워야 합니다. 몇 초 후 프로브(한 자리 숫자)가 화면에 나타나고 대상자는 해당 숫자가 세트에 속하는지 여부를 표시하기 위해 버튼을 눌러 가능한 한 빨리 응답해야 합니다.

1시간 패러다임은 4개의 15분 블록으로 구성됩니다. 블록 사이에 실제 1분의 휴식 시간이 주어지기 전에 연습 블록이 주어집니다. 수사관은 외부에서 폐쇄회로TV(CCTV) 시스템을 보거나 작업 중에 유선 라디오 시스템을 통해 대화를 통해 대상과 통신할 수 있습니다.

신경심리학 배터리 인지 AED 프로토콜의 측정값과 추가적인 언어별 측정값을 포함하는 일련의 신경심리학적 테스트가 사용됩니다. 알파벳; 동작 동사 유창성: 주어가 1분 안에 가능한 한 많은 동작 동사(달리기, 오르기)를 나열합니다. 범주 유창성: 주제가 1분 안에 가능한 한 많은 이름(예: 동물, 옷 등)을 나열합니다. 범주 전환(Category Switching): 대상이 두 가지 다른 범주, 즉 과일과 가구 사이에서 이름 기억 사이를 전환합니다. Hopkins 언어 학습 테스트(HVLT)는 16세 이상의 개인을 대상으로 언어 학습 및 기억(인식 및 회상)에 대한 간략한 평가를 제공합니다. 단어 목록 학습 과제입니다. SDMT(Symbol Digit Modalities Test), 그래프 운동 및 정신 운동 속도 테스트. 추가 심리 테스트에는 보스턴 이름 지정 테스트, 동작 동사 유창성 테스트, 보스턴 진단 실어증 검사 그림 설명 작업(PictA)이 포함됩니다. 여러 유형의 유도 자극. (