Fysiologiske effekter av topiramat på kognisjon

Bakgrunn:

Kognitive bivirkninger av antiepileptiske legemidler (AED) er viktige komponenter for behandlingstolerabilitet, selv om de fysiologiske mekanismene forbundet med deres kognitive effekter er dårlig forstått. Kvantitativt EEG og andre nevrofysiologiske mål er sensitive indikatorer på sentrale AED-effekter, og hos eldre AED-er, med nedgang i samsvar med en diffus encefalopati, har de en tendens til å samvariere med nevropsykologisk ytelse. EEG-endringer er generelt mer følsomme enn nevropsykologiske tester for AED, og ​​har blitt påvist for okskarbazepin, fenytoin, karbamazepin, lamotrigin og levetiracetam.

Nyere bevis viser at de kognitive effektene av disse midlene ikke kan forklares bare ved diffus reduksjon av nevronal eksitabilitet. Eldre hjertestartere er assosiert med en mild til moderat generalisert kognitiv effekt som redusert psykomotorisk hastighet, som også er ledsaget av encefalopatiske EEG-mønstre inkludert økt spektral EEG-kraft i de lavere frekvensbåndene. Flere av de nyere AED-ene har ikke vist dette mønsteret. Noen av disse har reduserte kognitive effekter; Imidlertid gir en av de nye AED-ene, topiramat (TPM), som heller ikke har dette EEG-encefalopatiske mønsteret, faktisk større kognitive underskudd enn mange eldre AED-er.

Selv om nyere hjertestarter pleier å ha en mer gunstig kognitiv profil, blir TPM, som er indisert for partiell eller primær generalisert epilepsi samt migreneprofylakse, i økende grad foreskrevet for et bredt spekter av nevropsykiatriske lidelser, inkludert bipolar lidelse, vekttap og til og med spiseforstyrrelser. til tross for høy risiko for nevropsykologisk svekkelse med en fremtredende effekt på verbal flyt. Selv om TPMs effekt på verbal flyt kan reflektere en mer utbredt forstyrrelse av frontallappens funksjon, har TPMs effekt på verbal flyt også blitt tolket av noen som å reflektere en mer generell effekt på språket. TPM har flere virkningsmekanismer, inkludert modifikasjon av Na+ eller Ca2+ avhengige handlingspotensialer, forbedring av gamma-aminosmørsyre (GABA)-medierte reseptorer, og hemming av kainat-mediert konduktans ved glutamatreseptorer av alfa-amino-3-hydroksy-5 -metyl-4-isoksazolproprionsyre (AMPA)/kainat type. I tillegg er TPM en karbonsyreanhydrase (CA) II-hemmer, og selv om funksjonene til CA i sentralnervesystemet (CNS) ikke er veletablert, har i det minste noen CA-isoenzymer (CA II) høye konsentrasjoner av menneskelig hjerne i oligodendrocytter og myelin. Fordi TPM er unik ved at dens nevropsykologiske effekter ikke er ledsaget av kvantitative spektrale EEG-komponenter, er en generalisert reduksjon i nevronal eksitasjon utilstrekkelig for å ta hensyn til TPMs nevropsykologiske profil. Derfor undersøker etterforskere om de fysiologiske mekanismene som ligger til grunn for TPMs negative kognitive effekt reflekteres av endrede mønstre av neuronal EEG-tilkobling etter en enkelt dosering.

TPMs hemmende effekt på karbonsyreanhydrase antyder at dens mekanisme for kognitiv svekkelse kan være relatert til hvit substans dysfunksjon som endrer nevronal tilkobling. Hvis det er sant, bør effekten av TPM være større på generativ flyt enn semantisk beslutning på grunn av forstyrrelse av tilsiktet systemforbindelse av frontallappen og fremre cingulate med andre hjerneregioner. Semantisk-konseptuell prosessering med semantisk beslutning skal være upåvirket. Imidlertid har TPM flere mekanismer som kan bidra til dens kognitive effekter. Hvis en generalisert "frontallapp"-effekt er tilstede, bør lignende TPM-effekter være tilstede for aktivering av arbeidsminne. EEG gir muligheten til å utforske differensielle endringer i funksjonell tilkobling assosiert med AED-er som en funksjon av oppgaven.

I tillegg ser det ut til at TPM har en betydelig og selektiv effekt på ordfinning og verbal flyt hos et mindretall av pasienter som ikke er manifestert av andre hjertestartere. Som Goldstein et al påpeker i sin nylige gjennomgang, kan denne typen heterogenitet av respons delvis forklares av gener involvert i både metabolismen og sentral respons på TPM.

Etterforskerne antar at de fysiologiske effektene av TPM på kognisjon er manifest på funksjonelt nettverksnivå, med den største reduksjonen i tilkobling som forventes under verbal flyt. Hovedmålet med dette prosjektet er å karakterisere TPMs effekter på arbeidsminne og verbal flyt under kvantitativ EEG-registrering hos friske frivillige. Denne studien vil gi pilotdata for å 1) demonstrere levedyktigheten til denne tilnærmingen for å undersøke fysiologiske effekter av AED-er når de er relatert til språkfunksjon, og 2) utføre formelle kraftestimatberegninger til støtte for en langsiktig tilkoblingsstudie ved bruk av stokastiske modelleringsteknikker, inkludert kraft-, koherens- og Granger-årsaksmålinger for å analysere AED-effekter på kvantitativt EEG.

Det primære forskningsmålet med dette prosjektet er å etablere sammenhengen mellom enkeltdose TPM på kvantitativ kognitiv EEG for å undersøke de fysiologiske mekanismene som ligger til grunn for de kognitive effektene av hjertestarter. Etterforskere vil undersøke nevronal nettverkstilkobling og potensielle farmakokinetiske forhold til individuelle fysiologiske responser.

Spesifikt mål 1a. For å bestemme endringen i funksjonell EEG-tilkobling etter enkeltdose TPM sammenlignet med placebo under en arbeidsminneoppgave.

Det sekundære forskningsmålet med dette prosjektet er å samle inn foreløpige data om genetikken til TPM-metabolisme og genetisk påvirkning på TPM-induserte endringer i verbal flyt og arbeidsminne.

Spesifikt mål 2. Å undersøke sammenhengen mellom genotype og endringer i verbal flyt og arbeidsminne som et resultat av å ta en enkelt 100 mg TPM versus placebo.

Design: Dette er en dobbeltblind, placebokontrollert, dobbel crossover-studie designet for å undersøke den fysiologiske effekten av en enkelt dose TPM (100 mg) eller placebo på kognisjon og arbeidsminne. Forsøkspersonene vil gjennomgå kognitiv EEG-registrering, nevropsykologisk testing og blodprøver.

Informert samtykke:

Arten av forskningsstudien og de mulige risikoene vil bli forklart for hvert potensielt emne. Forsøkspersonene vil bli gjort oppmerksomme på at deres medisinske behandling ikke er betinget av deres deltakelse. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra hvert forsøksperson av en av medetterforskerne.

Designoversikt:

På studiedagene vil emnene i utgangspunktet bli rettet til University of Florida (UF)

Nevroinformatikklab i J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering:

• Etter å ha signert det informerte samtykket, vil forsøkspersoner bli tilfeldig tildelt en studiebehandlingssekvens. Alle medisiner vil bli kjøpt av UF-apoteket. Forsøkspersonene vil bli bedt om å avstå fra alkoholholdige drikker eller reseptfrie medisiner i minst 48 timer før testing, selv om de vil få lov til å innta koffeinholdige drikker på dagen for vurderingen hvis det er en del av deres standard morgenrutine.
• Etter å ha blitt bedt om å samtykke til studien, vil en kort demografisk, medisinsk og medisinasjonshistorie bli tatt ved det første besøket for å sikre at forsøkspersonene for øyeblikket ikke bruker noen medisiner som kan samhandle med noen av TPM.
• Vitale tegn vil bli registrert.
• Personen vil bli utstyrt med EEG-elektroder. Ved 2. og 3. besøk vil studiemedisinen bli konsumert rett før elektrodeplasseringen.
• Etter å ha fullført EEG-opptaksøkten (ca. 2,5 timer), vil elektroder fjernes, blod vil bli tatt for serumkonsentrasjoner (en genetisk prøve vil bli tatt på dette tidspunktet ved første besøk KUN etter separat samtykke er innhentet).
• Pasienten vil deretter få en liten matbit hvoretter en kort nevropsykologisk vurdering (~ 20 minutter) vil bli administrert av en blindet tester.

Den samme prosedyren vil bli gjentatt med minst en ukes mellomrom inntil alle studiebetingelser er oppnådd. All testing vil bli utført på omtrent samme tid på dagen. Forsøkspersonene vil bli pålagt å sørge for transport hjem hver dag etter at forsøkene er fullført.

EEG-OPPTAK OG ARBEIDSMINNEOPPGAVE EEG-delen av dette prosjektet vil bli utført i Neuroinformatics Lab i J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering ved University of Florida. Motivene vil sitte komfortabelt inne i en akustisk og elektrisk skjermet messe designet for å redusere omgivelsesstøy og 60 Hz aktivitet. 128 små elektroder vil bli plassert på forskningspersonenes hodebunn ved hjelp av spandex-elektrodehette. Standardprosedyrer brukes for å redusere den elektriske motstanden på hvert opptakssted ved å injisere en liten mengde ledende gel i hver elektrodeholder på hetten. Hodebunnen på hvert elektrodested vil bli gnidd lett før gelen injiseres. I tillegg skal det brukes syv ekstra flate elektroder, (a) to for hver sideside av begge øyne, (b) to for over og under venstre øye, (c) to for høyre bak hvert øre og (d) en for en av armene avhengig av motivets håndorientering.

Observanden blir deretter sittende på en trestol som ikke er av metall foran en dataskjerm inne i det elektromagnetisk og akustisk skjermede kammeret i laboratoriet. Emnet bør huske forskjellige tallsett (maksimalt fem forskjellige sifre) som vises på skjermen. Noen sekunder senere vil en probe (ettsiffernummer) vises på skjermen og personen må svare så raskt som mulig ved å trykke på en knapp for å indikere om nummeret tilhører settet.

Ett times paradigme består av fire 15 minutters blokker. Øvingsblokk vil bli gitt før den faktiske ett og ett minutt pause mellom blokkene vil bli gitt. Etterforskere kan kommunisere med forsøkspersonen enten ved å se på TV-systemet med lukket krets (CCTV) utenfra eller ved å snakke gjennom det kablede radiosystemet under oppgaven.

NEUROPSYCHOLOGY BATTERY Et batteri med nevropsykologiske tester som inkluderer mål fra vår kognitive AED-protokoll samt ytterligere språkspesifikke mål vil bli brukt: Controlled Oral Word Association Test (COWA), som tester evnen til å generere ord som begynner med en bestemt bokstav i alfabet; Action Verb Fluency, der emnet viser så mange handlingsverb (løpe, klatre) som de kan i løpet av ett minutt; Kategori Fluency, der emnet lister opp så mange navn (dvs. på dyr, klesplagg osv.) som de kan i løpet av ett minutt; Category Switching, hvor subjektet veksler mellom gjenkalling av navn fra to ulike kategorier, dvs. mellom frukt og møbler; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), som tilbyr en kort vurdering av verbal læring og hukommelse (gjenkjenning og tilbakekalling) for personer 16 år og eldre. Det er en ordlistelæringsoppgave; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), en test av grafomotorisk og psykomotorisk hastighet. Ytterligere psykologiske tester som vil bli administrert inkluderer Boston navnetest, handlingsverb flytende test og Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA) der forsøkspersonen blir bedt om å beskrive en svart-hvitt skjematisk blyanttegning av en scene som inneholder flere typer fremkallingsstimuli. (