托吡酯对认知的生理作用

背景：

抗癫痫药物 (AED) 的认知副作用是治疗耐受性的重要组成部分，尽管与其认知影响相关的生理机制知之甚少。 定量脑电图和其他神经生理学指标是中枢 AED 效应的敏感指标，在较老的 AED 中，随着弥漫性脑病的减慢，往往与神经心理学表现相关。 脑电图变化通常比神经心理学测试对 AEDs 更敏感，并且已经证明对奥卡西平、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦。

最近的证据表明，这些药物的认知作用不能简单地用神经元兴奋性的弥漫性降低来解释。 较旧的 AEDs 与轻度至中度的普遍认知效应有关，例如精神运动速度降低，这也伴随着脑病脑电图模式，包括较低频段的频谱脑电图功率增加。 一些较新的 AED 没有显示出这种模式。 其中一些降低了认知影响；然而，一种新的 AEDs，托吡酯 (TPM)，它也不具有这种 EEG 脑病模式，实际上比许多旧的 AEDs 产生更大的认知缺陷。

尽管较新的 AED 往往具有更有利的认知特征，但 TPM 可用于部分或原发性全身性癫痫以及偏头痛预防，越来越多地被用于治疗范围广泛的神经精神疾病，包括双相情感障碍、体重减轻甚至进食障碍尽管存在神经心理障碍的高风险，并且对语言流畅性有显着影响。 尽管 TPM 对语言流畅性的影响可能反映了额叶功能的更广泛破坏，但一些人也将 TPM 对语言流畅性的影响解释为反映了对语言的更普遍影响。 TPM 具有多种作用机制，包括改变 Na+ 或 Ca2+ 依赖性动作电位、增强 γ-氨基丁酸 (GABA) 介导的受体，以及抑制红藻氨酸介导的 alpha-amino-3-hydroxy-5 谷氨酸受体电导-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA)/红藻氨酸盐型。 此外，TPM 是一种碳酸酐酶 (CA) II 抑制剂，虽然 CA 在中枢神经系统 (CNS) 中的功能尚未完全确定，但至少一些 CA 同工酶 (CA II) 在少突胶质细胞中具有很高的人脑浓度和髓磷脂。 由于 TPM 的独特之处在于其神经心理学效应不伴随定量脑电图成分，因此神经元兴奋的普遍减少不足以解释 TPM 的神经心理学特征。 因此，研究人员正在研究单次给药后神经元 EEG 连接模式的改变是否反映了 TPM 负面认知效应背后的生理机制。

TPM 对碳酸酐酶的抑制作用表明其认知障碍机制可能与改变神经元连接的白质功能障碍有关。 如果属实，那么 TPM 对生成流畅性的影响应该大于语义决策，因为它破坏了额叶和前扣带回与其他大脑区域的有意系统连接。 具有语义决策的语义概念处理应该不受影响。 然而，TPM 有多种机制可能有助于其认知效果。 如果存在普遍的“额叶”效应，则工作记忆激活也应存在类似的 TPM 效应。 脑电图提供了探索与 AED 相关的功能连接的差异变化作为任务功能的机会。

此外，TPM 似乎对少数患者的单词查找和口头流利性有显着和选择性的影响，而其他 AED 没有表现出来。 正如 Goldstein 等人在他们最近的评论中指出的那样，这种反应的异质性可能部分是由参与新陈代谢和对 TPM 的中枢反应的基因来解释的。

研究人员假设，TPM 对认知的生理影响在功能网络层面表现明显，预计在语言流畅期间连通性会出现最大程度的降低。 该项目的主要目标是在健康志愿者的定量脑电图记录过程中描述 TPM 对工作记忆和语言流畅性的影响。 本研究将提供试点数据，以 1) 证明这种方法检查 AED 与语言功能相关的生理效应的可行性，以及 2) 使用随机建模技术执行正式的功率估计计算以支持长期连接性研究，包括功效、相干性和格兰杰因果关系指标来分析 AED 对定量 EEG 的影响。

该项目的主要研究目标是建立单剂量 TPM 与定量认知脑电图的关系，以研究 AEDs 认知影响的生理机制。 研究人员将检查神经元网络连通性和与个体生理反应的潜在药代动力学关系。

具体目标 1a。 在工作记忆任务期间，与安慰剂相比，确定单剂量 TPM 后功能性 EEG 连通性的变化。

该项目的第二个研究目标是收集关于 TPM 代谢遗传学和遗传对 TPM 引起的语言流畅性和工作记忆变化的影响的初步数据。

具体目标 2. 研究基因型与服用单一 100 毫克 TPM 与服用安慰剂后语言流畅性和工作记忆变化之间的关联。

设计：这是一项双盲、安慰剂对照、双交叉研究，旨在研究单剂量 TPM（100 毫克）或安慰剂对认知和工作记忆的生理影响。 受试者将接受认知脑电图记录、神经心理学测试和抽血。

知情同意：

将向每个潜在受试者解释研究的性质和可能的风险。 受试者将被告知他们的医疗保健并不取决于他们的参与。 一名共同调查员将从每个受试者那里获得书面知情同意书。

设计概述：

在学习日，科目最初将被定向到佛罗里达大学 (UF)

J. Crayton Pruitt 家族生物医学工程系的神经信息学实验室：

• 签署知情同意书后，受试者将被随机分配到研究治疗序列。 所有药物将由用友药房购买。 受试者将被要求在测试前至少 48 小时内戒除酒精饮料或非处方药，但如果这是他们标准早晨常规的一部分，他们将被允许在评估当天饮用含咖啡因的饮料。
• 在被要求同意该研究后，将在第一次访问时获取简短的人口统计、医疗和用药史，以确保受试者目前没有服用任何可与 TPM 相互作用的药物。
• 将记录生命体征。
• 受试者将配备脑电图电极。 在第 2 次和第 3 次就诊时，将在放置电极之前服用研究药物。
• 完成脑电图记录后（约 2.5 小时），移除电极，抽血测定血清浓度（只有在获得单独同意后，才会在第一次就诊时采集基因样本）。
• 然后受试者将得到一份小点心，之后将由盲法测试员进行简短的神经心理学评估（约 20 分钟）。

将至少间隔一周重复相同的程序，直到获得所有研究条件。 所有测试将在一天中大致相同的时间进行。 实验结束后，受试者每天都需要安排交通回家。

脑电图记录和工作记忆任务 该项目的脑电图部分将在佛罗里达大学 J. Crayton Pruitt 家族生物医学工程系的神经信息学实验室进行。 受试者将舒适地坐在隔音和电屏蔽的隔间内，该隔间旨在减少环境噪音和 60 Hz 活动。 128 个小电极将使用氨纶电极帽放置在研究对象的头皮上。 标准程序用于通过将少量导电凝胶注入帽上的每个电极支架来降低每个记录点的电阻。 在注射凝胶之前，将轻轻擦拭每个电极部位的头皮。 此外，还将使用七个额外的扁平型电极，(a) 双眼两侧各两个，(b) 左眼上方和下方各两个，(c) 每只耳朵后方各两个，以及(d) 一只手臂对一只手臂，具体取决于受试者的手部方向。

然后，受试者坐在实验室电磁和声学屏蔽室内电脑屏幕前的非金属木椅上。 受试者应记住将出现在屏幕上的不同数字集（最多五个不同的数字）。 几秒钟后，屏幕上会出现一个探针（一个数字），受试者需要尽快做出反应，按下按钮以表明该数字是否属于该集合。

一小时范式由四个 15 分钟的模块组成。 在给出块之间的实际一分钟休息时间之前，将给出练习块。 调查人员可以通过从外部查看闭路电视 (CCTV) 系统或在任务期间通过有线无线电系统与受试者进行交流。

神经心理学组合 将使用一系列神经心理学测试，包括来自我们的认知 AED 协议的措施以及其他特定于语言的措施：字母;动作动词流利度，受试者在一分钟内尽可能多地列出动作动词（奔跑、攀爬）；类别流利，受试者在一分钟内尽可能多地列出名称（即动物、衣服等）；类别切换，受试者在回忆两个不同类别的名称之间切换，即在水果和家具之间切换；霍普金斯语言学习测试 (HVLT)，为 16 岁及以上的个人提供语言学习和记忆（识别和回忆）的简要评估。 这是一个单词列表学习任务；符号数字模态测试 (SDMT)，一种图形运动和精神运动速度的测试。 将进行的其他心理测试包括波士顿命名测试、动作动词流畅性测试和波士顿诊断性失语症检查图片描述任务 (PictA)，其中要求受试者描述场景的黑白示意图铅笔画，其中包含几种类型的诱发刺激。 (