Effets physiologiques du topiramate sur la cognition

Arrière plan:

Les effets secondaires cognitifs des médicaments antiépileptiques (MAE) sont des éléments importants de la tolérance au traitement, bien que les mécanismes physiologiques associés à leurs effets cognitifs soient mal compris. L'EEG quantitatif et d'autres mesures neurophysiologiques sont des indicateurs sensibles des effets centraux des DEA et, dans les DEA plus anciens, avec un ralentissement compatible avec une encéphalopathie diffuse, ont tendance à covarier avec les performances neuropsychologiques. Les modifications de l'EEG sont généralement plus sensibles que les tests neuropsychologiques aux antiépileptiques et ont été démontrées pour l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la carbamazépine, la lamotrigine et le lévétiracétam.

Des preuves récentes démontrent que les effets cognitifs de ces agents ne peuvent pas être expliqués simplement par une réduction diffuse de l'excitabilité neuronale. Les DEA plus anciens sont associés à un effet cognitif généralisé léger à modéré tel qu'une diminution de la vitesse psychomotrice, qui s'accompagne également de schémas EEG encéphalopathiques, notamment une puissance EEG spectrale accrue dans les bandes de fréquences inférieures. Plusieurs des nouveaux DEA n'ont pas démontré ce schéma. Certains d'entre eux ont des effets cognitifs réduits; cependant, l'un des nouveaux DEA, le topiramate (TPM), qui ne possède pas non plus ce schéma encéphalopathie EEG, produit en fait des déficits cognitifs plus importants que de nombreux DEA plus anciens.

Bien que les nouveaux DEA aient tendance à avoir un profil cognitif plus favorable, le TPM, qui est indiqué pour l'épilepsie généralisée partielle ou primaire ainsi que la prophylaxie de la migraine, est de plus en plus prescrit pour un large éventail de troubles neuropsychiatriques, y compris le trouble bipolaire, la perte de poids et même les troubles alimentaires. malgré un risque élevé de déficience neuropsychologique avec un effet prédominant sur la fluidité verbale. Bien que l'effet du TPM sur la fluidité verbale puisse refléter une perturbation plus répandue de la fonction du lobe frontal, l'effet du TPM sur la fluidité verbale a également été interprété par certains comme reflétant un effet plus général sur le langage. Le TPM a plusieurs mécanismes d'action, y compris la modification des potentiels d'action dépendants du Na+ ou du Ca2+, l'amélioration des récepteurs médiés par l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et l'inhibition de la conductance médiée par le kaïnate au niveau des récepteurs du glutamate de l'alpha-amino-3-hydroxy-5. -acide méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA)/type kainate. De plus, le TPM est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique (CA) II, et bien que les fonctions du CA dans le système nerveux central (SNC) ne soient pas bien établies, au moins certaines isoenzymes CA (CA II) ont de fortes concentrations cérébrales humaines dans les oligodendrocytes. et la myéline. Parce que le TPM est unique en ce que ses effets neuropsychologiques ne sont pas accompagnés de composants EEG spectraux quantitatifs, une réduction généralisée de l'excitation neuronale est insuffisante pour expliquer le profil neuropsychologique du TPM. Par conséquent, les chercheurs étudient si les mécanismes physiologiques sous-jacents à l'effet cognitif négatif du TPM se reflètent par des schémas altérés de connectivité EEG neuronale après une dose unique.

L'effet inhibiteur du TPM sur l'anhydrase carbonique suggère que son mécanisme de déficience cognitive pourrait être lié à un dysfonctionnement de la substance blanche altérant la connectivité neuronale. Si cela est vrai, alors les effets du TPM devraient être plus importants sur la fluidité générative que sur la décision sémantique en raison de la perturbation de la connectivité intentionnelle du système du lobe frontal et du cingulaire antérieur avec d'autres régions du cerveau. Le traitement sémantique-conceptuel avec décision sémantique ne devrait pas être affecté. Cependant, le TPM a de multiples mécanismes qui peuvent contribuer à ses effets cognitifs. Si un effet généralisé de "lobe frontal" est présent, des effets TPM similaires devraient être présents pour les activations de la mémoire de travail. L'EEG offre la possibilité d'explorer les changements différentiels de la connectivité fonctionnelle associés aux DEA en fonction de la tâche.

De plus, le TPM semble avoir un effet significatif et sélectif sur la recherche de mots et la fluidité verbale chez une minorité de patients qui ne se manifeste pas par d'autres DEA. Comme le soulignent Goldstein et al dans leur récente revue, ce type d'hétérogénéité de réponse peut s'expliquer en partie par des gènes impliqués à la fois dans le métabolisme et dans la réponse centrale au TPM.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que les effets physiologiques du TPM sur la cognition se manifestent au niveau du réseau fonctionnel, la plus grande réduction de la connectivité étant attendue pendant la fluidité verbale. L'objectif principal de ce projet est de caractériser les effets du TPM sur la mémoire de travail et la fluidité verbale lors d'un enregistrement EEG quantitatif chez des volontaires sains. Cette étude fournira des données pilotes pour 1) démontrer la viabilité de cette approche pour examiner les effets physiologiques des DEA en ce qui concerne la fonction du langage, et 2) effectuer des calculs formels d'estimation de puissance à l'appui d'une étude de connectivité à plus long terme à l'aide de techniques de modélisation stochastiques, y compris métriques de puissance, de cohérence et de causalité de Granger pour analyser les effets de l'AED sur l'EEG quantitatif.

Le principal objectif de recherche de ce projet est d'établir la relation entre une dose unique de TPM et l'EEG cognitif quantitatif afin d'étudier les mécanismes physiologiques sous-jacents aux effets cognitifs des DEA. Les chercheurs examineront la connectivité du réseau neuronal et les relations pharmacocinétiques potentielles avec les réponses physiologiques individuelles.

Objectif spécifique 1a. Déterminer le changement de connectivité EEG fonctionnelle après une dose unique de TPM par rapport au placebo au cours d'une tâche de mémoire de travail.

L'objectif de recherche secondaire de ce projet est de recueillir des données préliminaires sur la génétique du métabolisme du TPM et les influences génétiques sur les changements induits par le TPM dans la fluidité verbale et la mémoire de travail.

Objectif spécifique 2. Étudier l'association entre le génotype et les modifications de la fluidité verbale et de la mémoire de travail à la suite de la prise d'un seul 100 mg de TPM par rapport à un placebo.

Conception : Il s'agit d'une étude à double insu, contrôlée par placebo et à double croisement conçue pour étudier l'effet physiologique d'une dose unique de TPM (100 mg) ou d'un placebo sur la cognition et la mémoire de travail. Les sujets subiront un enregistrement EEG cognitif, des tests neuropsychologiques et des prises de sang.

Consentement éclairé :

La nature de l'étude de recherche et les risques éventuels seront expliqués à chaque sujet potentiel. Les sujets seront informés que leurs soins médicaux ne dépendent pas de leur participation. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de chaque sujet par l'un des co-investigateurs.

Aperçu de la conception :

Les jours d'étude, les sujets seront initialement dirigés vers l'Université de Floride (UF)

Laboratoire de neuroinformatique du département de génie biomédical de la famille J. Crayton Pruitt :

• Après avoir signé le consentement éclairé, les sujets seront assignés au hasard à une séquence de traitement de l'étude. Tous les médicaments seront achetés par la pharmacie UF. Les sujets seront invités à s'abstenir de boissons alcoolisées ou de médicaments en vente libre pendant au moins 48 heures avant le test, bien qu'ils soient autorisés à consommer des boissons contenant de la caféine le jour de leur évaluation si cela fait partie de leur routine matinale standard.
• Après avoir été invité à consentir à l'étude, un bref historique démographique, médical et médicamenteux sera pris lors de la première visite pour s'assurer que les sujets ne prennent actuellement aucun médicament susceptible d'interagir avec l'un ou l'autre des TPM.
• Les signes vitaux seront enregistrés.
• Le sujet sera équipé d'électrodes EEG. Lors des 2e et 3e visites, les médicaments à l'étude seront consommés juste avant le placement des électrodes.
• Après avoir terminé la session d'enregistrement EEG (env. 2,5 heures), les électrodes seront retirées, du sang sera prélevé pour les concentrations sériques (un échantillon génétique sera prélevé à ce moment lors de la première visite UNIQUEMENT après l'obtention d'un consentement séparé).
• Le sujet recevra ensuite une petite collation après laquelle une brève évaluation neuropsychologique (~ 20 minutes) sera administrée par un testeur en aveugle.

Cette même procédure sera répétée à au moins une semaine d'intervalle jusqu'à ce que toutes les conditions d'étude aient été obtenues. Tous les tests seront effectués à peu près à la même heure de la journée. Les sujets devront prendre des dispositions pour être transportés chez eux chaque jour après la fin des expériences.

TÂCHE D'ENREGISTREMENT EEG ET DE MÉMOIRE DE TRAVAIL La partie EEG de ce projet sera menée dans le laboratoire de neuroinformatique du département de génie biomédical de la famille J. Crayton Pruitt à l'Université de Floride. Les sujets seront confortablement assis à l'intérieur d'une cabine blindée acoustiquement et électriquement conçue pour réduire le bruit ambiant et l'activité à 60 Hz. 128 petites électrodes seront placées sur le cuir chevelu des sujets de recherche à l'aide d'un capuchon d'électrode en spandex. Des procédures standard sont utilisées pour réduire la résistance électrique à chaque site d'enregistrement en injectant une petite quantité de gel conducteur dans chaque porte-électrode sur le capuchon. Le cuir chevelu de chaque site d'électrode sera légèrement frotté avant l'injection du gel. De plus, sept électrodes plates supplémentaires doivent être utilisées, (a) deux pour chaque côté latéral des deux yeux, (b) deux pour le dessus et le dessous de l'œil gauche, (c) deux pour la droite derrière chaque oreille et (d) un pour l'un des bras en fonction de l'orientation de la main du sujet.

Le sujet est ensuite assis sur une chaise en bois non métallique devant un écran d'ordinateur à l'intérieur de la chambre blindée électromagnétiquement et acoustiquement située dans le laboratoire. Le sujet doit mémoriser différents ensembles de nombres (maximum de cinq chiffres différents) qui apparaîtront à l'écran. Quelques secondes plus tard, une sonde (numéro à un chiffre) apparaîtra à l'écran et le sujet devra répondre le plus rapidement possible en appuyant sur un bouton pour indiquer si le numéro appartient à l'ensemble.

Le paradigme d'une heure consiste en quatre blocs de 15 minutes. Le bloc d'entraînement sera donné avant que le temps de pause réel d'une minute et d'une minute entre les blocs ne soit donné. Les enquêteurs peuvent communiquer avec le sujet soit en regardant le système de télévision en circuit fermé (CCTV) de l'extérieur, soit en parlant via le système radio filaire pendant la tâche.

BATTERIE DE NEUROPSYCHOLOGIE Une batterie de tests neuropsychologiques comprenant des mesures de notre protocole de DEA cognitif ainsi que des mesures supplémentaires spécifiques à la langue seront utilisées : Test d'association de mots oraux contrôlés (COWA), qui teste la capacité à générer des mots commençant par une lettre spécifique du alphabet; Action Verb Fluency, dans lequel le sujet énumère autant de verbes d'action (courir, grimper) que possible en une minute ; Catégorie Fluency, dans laquelle le sujet énumère autant de noms (c'est-à-dire d'animaux, de vêtements, etc.) qu'il peut en une minute ; Changement de catégorie, où le sujet bascule entre le rappel de noms de deux catégories différentes, c'est-à-dire entre les fruits et les meubles ; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), qui offre une brève évaluation de l'apprentissage verbal et de la mémoire (reconnaissance et rappel) pour les personnes de 16 ans et plus. C'est une tâche d'apprentissage de liste de mots; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), un test de vitesse graphomotrice et psychomotrice. Les tests psychologiques supplémentaires qui seront administrés comprennent le test de dénomination de Boston, le test de fluidité du verbe d'action et la tâche de description d'image de l'examen de diagnostic de l'aphasie de Boston (PictA) dans laquelle le sujet est invité à décrire un dessin au crayon schématique en noir et blanc d'une scène contenant plusieurs types de stimuli d'élicitation. (