Физиологическое влияние топирамата на познание

Задний план:

Когнитивные побочные эффекты противоэпилептических препаратов (АЭП) являются важным компонентом переносимости лечения, хотя физиологические механизмы, связанные с их когнитивными эффектами, плохо изучены. Количественные ЭЭГ и другие нейрофизиологические показатели являются чувствительными индикаторами центральных эффектов АЭП, а в более старых АЭП, с замедлением, соответствующим диффузной энцефалопатии, имеют тенденцию коррелировать с нейропсихологическими показателями. Изменения ЭЭГ, как правило, более чувствительны к противоэпилептическим препаратам, чем нейропсихологические тесты, и были продемонстрированы для окскарбазепина, фенитоина, карбамазепина, ламотриджина и леветирацетама.

Недавние данные показывают, что когнитивные эффекты этих агентов нельзя объяснить просто диффузным снижением возбудимости нейронов. Старые АЭП связаны с генерализованным когнитивным эффектом от легкой до умеренной степени, таким как снижение скорости психомоторных реакций, что также сопровождается энцефалопатическими паттернами ЭЭГ, включая увеличение спектральной мощности ЭЭГ в низкочастотных диапазонах. Некоторые из более новых AED не продемонстрировали эту закономерность. Некоторые из них имеют сниженный когнитивный эффект; однако один из новых ПЭП, топирамат (ТПМ), который также не обладает этим энцефалопатическим паттерном ЭЭГ, на самом деле вызывает более выраженный когнитивный дефицит, чем многие старые ПЭП.

Хотя новые противоэпилептические препараты, как правило, имеют более благоприятный когнитивный профиль, ТРМ, показанный при парциальной или первичной генерализованной эпилепсии, а также для профилактики мигрени, все чаще назначают при широком спектре психоневрологических расстройств, включая биполярное расстройство, потерю веса и даже расстройства пищевого поведения. несмотря на высокий риск нейропсихологических нарушений с заметным влиянием на беглость речи. Хотя влияние TPM на беглость речи может отражать более распространенное нарушение функции лобных долей, влияние TPM на беглость речи также интерпретируется некоторыми как отражение более общего воздействия на язык. TPM имеет несколько механизмов действия, включая модификацию Na+ или Ca2+-зависимых потенциалов действия, усиление рецепторов, опосредованных гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), и ингибирование каинат-опосредованной проводимости на глутаматных рецепторах альфа-амино-3-гидрокси-5. -метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA)/каинатного типа. Кроме того, TPM является ингибитором карбоангидразы (CA) II, и хотя функции CA в центральной нервной системе (ЦНС) не установлены, по крайней мере, некоторые изоферменты CA (CA II) имеют высокие концентрации в олигодендроцитах головного мозга человека. и миелин. Поскольку ТПМ уникален тем, что его нейропсихологические эффекты не сопровождаются количественными спектральными компонентами ЭЭГ, общего снижения возбуждения нейронов недостаточно для объяснения нейропсихологического профиля ТПМ. Поэтому исследователи изучают, отражаются ли физиологические механизмы, лежащие в основе отрицательного когнитивного эффекта ТРМ, измененными паттернами нейронной связи ЭЭГ после однократного приема.

Ингибирующее действие ТРМ на карбоангидразу предполагает, что его механизм когнитивных нарушений может быть связан с дисфункцией белого вещества, изменяющей связность нейронов. Если это так, то влияние TPM должно быть больше на генеративную беглость, чем на семантическое решение, из-за нарушения преднамеренной системной связи лобной доли и передней поясной извилины с другими областями мозга. Семантико-концептуальная обработка с семантико-решением не должна быть затронута. Однако у TPM есть несколько механизмов, которые могут способствовать его когнитивным эффектам. Если присутствует генерализованный эффект «лобной доли», то аналогичные эффекты TPM должны присутствовать для активаций рабочей памяти. ЭЭГ дает возможность исследовать дифференциальные изменения функциональной связи, связанные с АНД, в зависимости от задачи.

Кроме того, TPM, по-видимому, оказывает значительное и избирательное влияние на поиск слов и беглость речи у меньшинства пациентов, что не проявляется при применении других АЭП. Как отмечают Гольдштейн и др. в своем недавнем обзоре, этот тип гетерогенности ответа может быть частично объяснен генами, участвующими как в метаболизме, так и в центральном ответе на ТРМ.

Исследователи предполагают, что физиологические эффекты TPM на когнитивные функции проявляются на функциональном сетевом уровне, при этом наибольшее снижение связности ожидается во время беглости речи. Основная цель этого проекта - охарактеризовать влияние ТРМ на рабочую память и беглость речи во время количественной записи ЭЭГ у здоровых добровольцев. Это исследование предоставит пилотные данные, чтобы 1) продемонстрировать жизнеспособность этого подхода к изучению физиологических эффектов АНД, поскольку они связаны с языковой функцией, и 2) выполнить формальные расчеты оценки мощности в поддержку долгосрочного исследования связности с использованием методов стохастического моделирования, включая показатели мощности, когерентности и причинно-следственной связи по Грейнджеру для анализа влияния АНД на количественную ЭЭГ.

Основная цель исследования этого проекта — установить взаимосвязь однократной дозы ТРМ с количественной когнитивной ЭЭГ, чтобы исследовать физиологические механизмы, лежащие в основе когнитивных эффектов АЭП. Исследователи изучат связь нейронной сети и потенциальные фармакокинетические связи с индивидуальными физиологическими реакциями.

Конкретная цель 1а. Чтобы определить изменение функциональной связности ЭЭГ после однократной дозы ТРМ по сравнению с плацебо во время задания на рабочую память.

Вторичной целью исследования этого проекта является сбор предварительных данных о генетике метаболизма ТРМ и генетическом влиянии на вызванные ТРМ изменения беглости речи и рабочей памяти.

Конкретная цель 2. Исследовать связь между генотипом и изменениями беглости речи и рабочей памяти в результате приема однократной дозы 100 мг ТРМ по сравнению с плацебо.

Дизайн: это двойное слепое плацебо-контролируемое двойное перекрестное исследование, предназначенное для изучения физиологического эффекта однократной дозы ТРМ (100 мг) или плацебо на когнитивные функции и рабочую память. Субъекты пройдут когнитивную запись ЭЭГ, нейропсихологическое тестирование и забор крови.

Информированное согласие:

Характер исследования и возможные риски будут объяснены каждому потенциальному субъекту. Субъекты будут проинформированы о том, что их медицинское обслуживание не зависит от их участия. Письменное информированное согласие будет получено от каждого субъекта одним из соисследователей.

Обзор дизайна:

В учебные дни испытуемые будут первоначально направлены в Университет Флориды (UF).

Лаборатория нейроинформатики семейного отдела биомедицинской инженерии Дж. Крейтона Прюитта:

• После подписания информированного согласия субъекты будут случайным образом распределены по исследуемой последовательности лечения. Все лекарства будут закуплены в аптеке UF. Субъектам будет предложено воздерживаться от алкогольных напитков или безрецептурных лекарств в течение как минимум 48 часов до тестирования, хотя им будет разрешено употреблять напитки с кофеином в день их оценки, если это является частью их стандартного утреннего распорядка.
• После того, как вас попросят дать согласие на исследование, при первом посещении будет собрана краткая демографическая, медицинская и лекарственная история, чтобы убедиться, что субъекты в настоящее время не принимают какие-либо лекарства, которые могут взаимодействовать с любым TPM.
• Жизненно важные признаки будут зарегистрированы.
• Субъекту будут установлены электроды ЭЭГ. Во время 2-го и 3-го визитов исследуемые препараты будут приниматься непосредственно перед размещением электродов.
• После завершения сеанса записи ЭЭГ (ок. 2,5 часа), будут удалены электроды, будет взята кровь для определения концентрации сыворотки (генетический образец будет взят в это время при первом посещении ТОЛЬКО после получения отдельного согласия).
• Затем испытуемому дадут небольшой перекус, после чего слепой тестировщик проведет краткую нейропсихологическую оценку (~ 20 минут).

Эту же процедуру повторяют с интервалом не менее одной недели до тех пор, пока не будут достигнуты все условия исследования. Все испытания будут проводиться примерно в одно и то же время суток. Субъекты должны будут организовывать транспортировку домой каждый день после завершения экспериментов.

ЗАДАНИЕ ЗАПИСИ ЭЭГ И РАБОЧЕЙ ПАМЯТИ ЭЭГ-часть этого проекта будет проводиться в лаборатории нейроинформатики семейного факультета биомедицинской инженерии Дж. Крейтона Прюитта в Университете Флориды. Субъекты будут удобно размещены внутри акустически и электрически экранированной кабины, предназначенной для снижения окружающего шума и активности с частотой 60 Гц. 128 маленьких электродов будут помещены на кожу головы испытуемых с помощью колпачков из спандекса. Стандартные процедуры используются для снижения электрического сопротивления в каждом месте записи путем введения небольшого количества токопроводящего геля в каждый держатель электрода на крышке. Перед инъекцией геля кожу головы в месте каждого электрода слегка растирают. Кроме того, необходимо использовать семь дополнительных электродов плоского типа: (а) по два с каждой боковой стороны обоих глаз, (б) по два сверху и снизу левого глаза, (в) по два справа за каждым ухом и (d) один для одной из рук в зависимости от ориентации руки испытуемого.

Затем субъекта усаживают на неметаллический деревянный стул перед экраном компьютера внутри электромагнитно и акустически экранированной камеры, расположенной в лаборатории. Испытуемый должен запомнить различные наборы чисел (максимум пять разных цифр), которые будут появляться на экране. Через несколько секунд на экране появится зонд (одна цифра), и субъект должен как можно быстрее ответить, нажав кнопку, чтобы указать, принадлежит ли номер к набору.

Парадигма одного часа состоит из четырех 15-минутных блоков. Тренировочный блок будет дан до того, как будет дан фактический перерыв в одну и одну минуту между блоками. Следователи могут общаться с субъектом, либо глядя на систему замкнутого телевидения (CCTV) снаружи, либо разговаривая по проводной радиосистеме во время выполнения задания.

НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКАЯ БАТАРЕЯ Будет использоваться батарея нейропсихологических тестов, включающая меры из нашего когнитивного протокола AED, а также дополнительные языковые меры: Контролируемый устный ассоциативный тест (COWA), который проверяет способность генерировать слова, начинающиеся с определенной буквы алфавита. алфавит; Свободное владение глаголами действия, при котором испытуемый перечисляет как можно больше глаголов действия (бегать, карабкаться) за одну минуту; Категория Беглость, в которой испытуемый перечисляет как можно больше названий (например, животных, предметов одежды и т. д.) за одну минуту; Переключение категорий, когда субъект переключается между вспоминанием названий из двух разных категорий, то есть между фруктами и мебелью; Тест Хопкинса на вербальное обучение (HVLT), который предлагает краткую оценку вербального обучения и памяти (узнавания и припоминания) для лиц в возрасте 16 лет и старше. Это задание на изучение списка слов; Тест модальностей символов и цифр (SDMT), тест графомоторной и психомоторной скорости. Дополнительные психологические тесты, которые будут проводиться, включают Бостонский тест на имена, тест на беглость глаголов действия и Бостонское задание по диагностике афазии с описанием изображения (PictA), в котором испытуемого просят описать черно-белый схематический карандашный рисунок сцены, содержащей несколько видов вызывающих раздражений. (