Fysiologiske virkninger af topiramat på kognition

Baggrund:

Kognitive bivirkninger af antiepileptiske lægemidler (AED'er) er vigtige komponenter i behandlingens tolerabilitet, selvom de fysiologiske mekanismer forbundet med deres kognitive virkninger er dårligt forstået. Kvantitative EEG og andre neurofysiologiske mål er følsomme indikatorer for centrale AED-effekter, og hos de ældre AED'er har en opbremsning i overensstemmelse med en diffus encefalopati en tendens til at samvariere med neuropsykologisk ydeevne. EEG-ændringer er generelt mere følsomme end neuropsykologiske tests over for AED'er og er blevet påvist for oxcarbazepin, phenytoin, carbamazepin, lamotrigin og levetiracetam.

Nylige beviser viser, at de kognitive virkninger af disse midler ikke kan forklares blot ved diffus reduktion af neuronal excitabilitet. Ældre AED'er er forbundet med en mild til moderat generaliseret kognitiv effekt såsom nedsat psykomotorisk hastighed, som også er ledsaget af encefalopatiske EEG-mønstre, herunder øget spektral EEG-effekt i de lavere frekvensbånd. Flere af de nyere AED'er har ikke vist dette mønster. Nogle af disse har reducerede kognitive effekter; Men en af ​​de nye AED'er, topiramat (TPM), som heller ikke har dette EEG-encefalopatiske mønster, producerer faktisk større kognitive underskud end mange ældre AED'er.

Selvom nyere AED'er har en tendens til at have en mere gunstig kognitiv profil, bliver TPM, som er indiceret til partiel eller primær generaliseret epilepsi samt migræneprofylakse, i stigende grad ordineret til en lang række neuropsykiatriske lidelser, herunder bipolar lidelse, vægttab og endda spiseforstyrrelser på trods af at de bærer en høj risiko for neuropsykologisk svækkelse med en fremtrædende effekt på verbal flydende evne. Selvom TPM's effekt på verbal flydende kan afspejle en mere udbredt forstyrrelse af frontallappens funktion, er TPM's effekt på verbal flydende også blevet fortolket af nogle som at afspejle en mere generel effekt på sproget. TPM har flere virkningsmekanismer, herunder modifikation af Na+ eller Ca2+ afhængige handlingspotentialer, forbedring af gamma-aminosmørsyre (GABA)-medierede receptorer og hæmning af kainat-medieret ledningsevne ved glutamatreceptorer af alfa-amino-3-hydroxy-5 -methyl-4-isoxazolproprionsyre (AMPA)/kainat-type. Derudover er TPM en kulsyreanhydrase (CA) II-hæmmer, og selvom funktionerne af CA i centralnervesystemet (CNS) ikke er veletablerede, har i det mindste nogle CA-isoenzymer (CA II) store humane hjernekoncentrationer i oligodendrocytter og myelin. Fordi TPM er unik ved, at dets neuropsykologiske virkninger ikke er ledsaget af kvantitative spektrale EEG-komponenter, er en generaliseret reduktion i neuronal excitation utilstrækkelig til at tage højde for TPM's neuropsykologiske profil. Derfor undersøger efterforskerne, om de fysiologiske mekanismer, der ligger til grund for TPMs negative kognitive effekt, afspejles af ændrede mønstre af neuronal EEG-forbindelse efter en enkelt dosering.

TPM's hæmmende effekt på kulsyreanhydrase tyder på, at dets mekanisme for kognitiv svækkelse kan være relateret til dysfunktion af hvidt stof, der ændrer neuronal forbindelse. Hvis det er sandt, bør TPM's effekt være større på generativ flydende evne end semantisk beslutning på grund af afbrydelse af tilsigtet systemforbindelse af frontallappen og den forreste cingulate med andre hjerneregioner. Semantisk-konceptuel behandling med semantisk-beslutning bør være upåvirket. Imidlertid har TPM flere mekanismer, som kan bidrage til dets kognitive effekter. Hvis en generaliseret "frontallaps"-effekt er til stede, bør lignende TPM-effekter være til stede for aktivering af arbejdshukommelsen. EEG giver mulighed for at udforske forskellige ændringer i funktionel forbindelse forbundet med AED'er som en funktion af opgaven.

Derudover ser TPM ud ​​til at have en signifikant og selektiv effekt på ordfinding og verbal flydende evne hos et mindretal af patienter, som ikke er manifesteret af andre AED'er. Som Goldstein et al påpeger i deres nylige gennemgang, kan denne type heterogenitet af respons delvis forklares af gener, der er involveret i både metabolisme og centrale respons på TPM.

Forskerne antager, at de fysiologiske virkninger af TPM på kognition er manifesterede på det funktionelle netværksniveau, med den største reduktion i forbindelse, der forventes under verbal flydende. Det primære formål med dette projekt er at karakterisere TPM's effekter på arbejdshukommelse og verbal flydende under kvantitativ EEG-registrering hos raske frivillige. Denne undersøgelse vil levere pilotdata til 1) at demonstrere levedygtigheden af ​​denne tilgang til at undersøge fysiologiske effekter af AED'er, som de relaterer til sprogfunktion, og 2) udføre formelle effektestimatberegninger til støtte for en længerevarende forbindelsesundersøgelse ved brug af stokastiske modelleringsteknikker, herunder power, kohærens og Granger kausalitetsmålinger til at analysere AED-effekter på kvantitativt EEG.

Det primære forskningsmål med dette projekt er at etablere sammenhængen mellem enkeltdosis TPM på kvantitativ kognitiv EEG for at undersøge de fysiologiske mekanismer, der ligger til grund for de kognitive effekter af AED'er. Forskere vil undersøge neuronal netværksforbindelse og potentielle farmakokinetiske relationer til individuelle fysiologiske responser.

Specifikt mål 1a. For at bestemme ændringen i funktionel EEG-forbindelse efter enkeltdosis TPM sammenlignet med placebo under en arbejdshukommelsesopgave.

Det sekundære forskningsmål for dette projekt er at indsamle foreløbige data om genetik af TPM-metabolisme og genetiske påvirkninger på TPM-inducerede ændringer i verbal flydende og arbejdshukommelse.

Specifikt formål 2. At undersøge sammenhængen mellem genotype og ændringer i verbal flydende og arbejdshukommelse som følge af indtagelse af en enkelt 100 mg TPM versus placebo.

Design: Dette er et dobbeltblindt, placebo-kontrolleret, dobbelt crossover-studie designet til at undersøge den fysiologiske effekt af en enkelt dosis TPM (100 mg) eller placebo på kognition og arbejdshukommelse. Forsøgspersonerne vil gennemgå kognitiv EEG-optagelse, neuropsykologisk testning og blodprøvetagning.

Informeret samtykke:

Arten af ​​forskningsundersøgelsen og de mulige risici vil blive forklaret for hvert potentielt emne. Forsøgspersonerne vil blive gjort opmærksomme på, at deres lægebehandling ikke er betinget af deres deltagelse. Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet fra hvert forsøgsperson af en af ​​medforskerne.

Designoversigt:

På studiedagene vil forsøgspersoner i første omgang blive rettet til University of Florida (UF)

Neuroinformatiklaboratorium i J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering:

• Efter at have underskrevet det informerede samtykke, vil forsøgspersoner blive tilfældigt tildelt en undersøgelsesbehandlingssekvens. Al medicin vil blive købt af UF Apoteket. Forsøgspersoner vil blive bedt om at afholde sig fra alkoholholdige drikkevarer eller håndkøbsmedicin i mindst 48 timer før testen, selvom de vil få lov til at indtage koffeinholdige drikkevarer på dagen for deres vurdering, hvis det er en del af deres standard morgenrutine.
• Efter at være blevet bedt om at give samtykke til undersøgelsen, vil der blive taget en kort demografisk, medicinsk og medicinhistorie ved det første besøg for at sikre, at forsøgspersoner ikke i øjeblikket tager nogen medicin, der kan interagere med nogen af ​​TPM.
• Vitale tegn vil blive registreret.
• Forsøgspersonen vil blive udstyret med EEG-elektroder. Ved 2. og 3. besøg vil undersøgelsesmedicin blive indtaget lige før elektrodeplaceringen.
• Efter at have afsluttet EEG-optagelsessessionen (ca. 2,5 timer), vil elektroder blive fjernet, blod vil blive udtaget for serumkoncentrationer (en genetisk prøve tages på dette tidspunkt ved det første besøg KUN efter separat samtykke er opnået).
• Forsøgspersonen vil derefter få en lille snack, hvorefter en kort neuropsykologisk vurdering (~ 20 minutter) vil blive administreret af en blindet tester.

Denne samme procedure vil blive gentaget med mindst en uges mellemrum, indtil alle undersøgelsesbetingelser er opnået. Al test vil blive udført på omtrent samme tidspunkt på dagen. Forsøgspersonerne skal sørge for hjemtransport hver dag efter afslutningen af ​​eksperimenterne.

EEG-OPTAGELSE OG ARBEJDSHUKOMMELSE OPGAVE EEG-delen af ​​dette projekt vil blive udført i Neuroinformatics Lab i J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering ved University of Florida. Motiverne vil sidde komfortabelt inde i en akustisk og elektrisk afskærmet kabine designet til at reducere omgivende støj og 60 Hz aktivitet. 128 små elektroder vil blive placeret på forsøgspersonernes hovedbund ved hjælp af spandex elektrodehætte. Standardprocedurer bruges til at reducere den elektriske modstand på hvert optagested ved at indsprøjte en lille mængde ledende gel i hver elektrodeholder på hætten. Hovedbunden på hvert elektrodested gnides let før gelen injiceres. Derudover skal der bruges syv yderligere flade elektroder, (a) to til hver side af begge øjne, (b) to til over og under venstre øje, (c) to til højre bag hvert øre og (d) en til en af ​​armene afhængigt af motivets håndretning.

Forsøgspersonen sætter sig derefter på en ikke-metal træstol foran en computerskærm inde i det elektromagnetisk og akustisk afskærmede kammer placeret i laboratoriet. Emnet skal huske forskellige sæt tal (maksimalt fem forskellige cifre), der vises på skærmen. Et par sekunder senere vises en sonde (et ciffer nummer) på skærmen, og forsøgspersonen skal svare så hurtigt som muligt ved at trykke på en knap for at indikere, om nummeret hører til sættet.

Et times paradigme består af fire 15 minutters blokke. Øvelsesblok vil blive givet, før den faktiske et og et minuts pause mellem blokkene vil blive givet. Efterforskere kan kommunikere med forsøgspersonen enten ved at se på det lukkede TV-system (CCTV) udefra eller ved at tale gennem det kablede radiosystem under opgaven.

NEUROPSYCHOLOGY BATTERY Et batteri af neuropsykologiske tests, der inkluderer mål fra vores kognitive AED-protokol samt yderligere sprogspecifikke målinger, vil blive brugt: Controlled Oral Word Association Test (COWA), som tester evnen til at generere ord, der begynder med et bestemt bogstav i alfabet; Action Verb Fluency, hvor emnet oplister så mange handlingsverber (løbe, klatre), som de kan på et minut; Kategori flydende, hvor emnet opregner så mange navne (dvs. på dyr, tøjstykker osv.), som de kan på et minut; Category Switching, hvor emnet skifter mellem genkaldelse af navne fra to forskellige kategorier, altså mellem frugter og møbler; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), som tilbyder en kort vurdering af verbal læring og hukommelse (genkendelse og genkaldelse) for personer på 16 år og ældre. Det er en ordlisteindlæringsopgave; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), en test af grafomotorisk og psykomotorisk hastighed. Yderligere psykologiske tests, der vil blive administreret, inkluderer Boston navngivningstest, handlings verbum fluency test og Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA), hvor forsøgspersonen bliver bedt om at beskrive en sort-hvid skematisk blyantstegning af en scene, der indeholder flere typer af udløsningsstimuli. (