Topiramaatin fysiologiset vaikutukset kognitioon

Tausta:

Epilepsialääkkeiden (AED) kognitiiviset sivuvaikutukset ovat tärkeitä hoidon siedettävyyden komponentteja, vaikka niiden kognitiivisiin vaikutuksiin liittyvät fysiologiset mekanismit ovat huonosti ymmärrettyjä. Kvantitatiivinen EEG ja muut neurofysiologiset mittaustulokset ovat herkkiä indikaattoreita keskeisistä AED-vaikutuksista, ja vanhemmissa AED:issä, joiden hidastuminen on yhdenmukainen diffuusin enkefalopatian kanssa, on taipumus olla samaa mieltä neuropsykologisen suorituskyvyn kanssa. EEG-muutokset ovat yleensä herkempiä kuin neuropsykologiset testit AED:lle, ja ne on osoitettu okskarbatsepiinille, fenytoiinille, karbamatsepiinille, lamotrigiinille ja levetirasetaamille.

Viimeaikaiset todisteet osoittavat, että näiden aineiden kognitiivisia vaikutuksia ei voida selittää yksinkertaisesti hermosolujen kiihottumisen diffuusilla vähenemisellä. Vanhemmat AED:t liittyvät lievästä keskivaikeaan yleistyneeseen kognitiiviseen vaikutukseen, kuten alentuneeseen psykomotoriseen nopeuteen, johon liittyy myös enkefalopaattisia EEG-kuvioita, mukaan lukien lisääntynyt spektraalinen EEG-teho alemmilla taajuuskaistoilla. Useat uudemmat AED-laitteet eivät ole osoittaneet tätä mallia. Joillakin näistä on heikentynyt kognitiivinen vaikutus; kuitenkin yksi uusista AED-laitteista, topiramaatti (TPM), jolla ei myöskään ole tätä EEG-enkefalopaattista mallia, aiheuttaa itse asiassa suurempia kognitiivisia puutteita kuin monet vanhemmat AED:t.

Vaikka uudemmilla AED-lääkkeillä on yleensä suotuisampi kognitiivinen profiili, TPM:ää, joka on tarkoitettu osittain tai primaarisesti yleistyneen epilepsian hoitoon sekä migreenin ehkäisyyn, määrätään yhä useammin moniin neuropsykiatrisiin sairauksiin, mukaan lukien kaksisuuntainen mielialahäiriö, painonpudotus ja jopa syömishäiriöt. huolimatta siitä, että heillä on suuri riski saada neuropsykologinen vajaatoiminta, jolla on huomattava vaikutus sanan sujuvuuteen. Vaikka TPM:n vaikutus verbaaliseen sujuvuuteen saattaa heijastaa laajempaa etulohkon toiminnan häiriötä, jotkut ovat myös tulkinneet TPM:n vaikutuksen sanalliseen sujuvuuteen heijastavan yleisempää vaikutusta kieleen. TPM:llä on useita toimintamekanismeja, mukaan lukien Na+- tai Ca2+-riippuvaisten toimintapotentiaalien modifiointi, gamma-aminovoihappo (GABA) -välitteisten reseptorien tehostaminen ja kainaattivälitteisen johtavuuden estäminen alfa-amino-3-hydroksi-5:n glutamaattireseptoreissa. -metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA)/kainaattityyppi. Lisäksi TPM on hiilihappoanhydraasi (CA) II:n estäjä, ja vaikka CA:n toiminnot keskushermostossa (CNS) eivät ole vakiintuneet, ainakin joillakin CA-isoentsyymeillä (CA II) on raskaat ihmisen aivopitoisuudet oligodendrosyyteissä. ja myeliini. Koska TPM on ainutlaatuinen siinä mielessä, että sen neuropsykologisiin vaikutuksiin ei liity kvantitatiivisia spektrisiä EEG-komponentteja, hermosolujen virittymisen yleinen väheneminen ei riitä ottamaan huomioon TPM:n neuropsykologista profiilia. Siksi tutkijat tutkivat, heijastavatko TPM:n negatiivisen kognitiivisen vaikutuksen taustalla olevat fysiologiset mekanismit hermosolujen EEG-yhteyksien muuttuneissa malleissa yhden annoksen jälkeen.

TPM:n hiilihappoanhydraasia estävä vaikutus viittaa siihen, että sen kognitiivisen heikkenemisen mekanismi saattaa liittyä valkoisen aineen toimintahäiriöön, joka muuttaa hermosolujen yhteyksiä. Jos totta, TPM:n vaikutusten pitäisi olla suuremmat generatiiviseen sujuvuuteen kuin semanttiseen päätökseen, koska otsalohkon ja etuosan singulaatin tahallinen järjestelmän yhteys muihin aivoalueisiin katkeaa. Semanttis-käsitteellinen käsittely semanttisella päätöksellä ei saisi vaikuttaa. TPM:llä on kuitenkin useita mekanismeja, jotka voivat edistää sen kognitiivisia vaikutuksia. Jos yleistynyt "otsalohko"-ilmiö on läsnä, samanlaisia ​​TPM-ilmiöitä pitäisi esiintyä työmuistin aktivoinnissa. EEG tarjoaa mahdollisuuden tutkia erilaisia ​​muutoksia AED-laitteisiin liittyvissä toiminnallisissa yhteyksissä tehtävän funktiona.

Lisäksi TPM:llä näyttää olevan merkittävä ja valikoiva vaikutus sanojen löytämiseen ja sanan sujuvuuteen pienellä osalla potilaista, mikä ei ilmene muilla AED-lääkkeillä. Kuten Goldstein et al huomauttavat äskettäisessä katsauksessaan, tämän tyyppinen vasteen heterogeenisyys voi osittain johtua geeneistä, jotka osallistuvat sekä aineenvaihduntaan että keskusvasteeseen TPM:lle.

Tutkijat olettavat, että TPM:n fysiologiset vaikutukset kognitioon ilmenevät toiminnallisen verkoston tasolla, ja suurin yhteyden väheneminen odotetaan verbaalisen sujuvuuden aikana. Tämän projektin ensisijaisena tavoitteena on karakterisoida TPM:n vaikutuksia työmuistiin ja verbaaliseen sujuvuuteen terveiden vapaaehtoisten kvantitatiivisen EEG-tallennuksen aikana. Tämä tutkimus tarjoaa pilottitietoja 1) osoittaakseen tämän lähestymistavan kannattavuuden tutkittaessa AED-lääkkeiden fysiologisia vaikutuksia, koska ne liittyvät kielitoimintoihin, ja 2) suorittaakseen muodollisia tehoarviolaskelmia, jotka tukevat pitkän aikavälin liitettävyystutkimusta käyttämällä stokastisia mallinnustekniikoita, mukaan lukien teho-, koherenssi- ja Grangerin kausaalisuusmittaukset AED-vaikutusten analysoimiseksi kvantitatiiviseen EEG:hen.

Tämän projektin ensisijaisena tutkimustavoitteena on selvittää kerta-annoksen TPM:n suhde kvantitatiiviseen kognitiiviseen EEG:hen, jotta voidaan tutkia AED:iden kognitiivisten vaikutusten taustalla olevia fysiologisia mekanismeja. Tutkijat tutkivat hermosolujen verkkoyhteyksiä ja mahdollisia farmakokineettisiä suhteita yksittäisiin fysiologisiin vasteisiin.

Erityinen tavoite 1a. Määrittää toiminnallisen EEG-yhteyden muutoksen yhden annoksen TPM:n jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen työmuistitehtävän aikana.

Tämän projektin toissijainen tutkimustavoite on kerätä alustavaa tietoa TPM-aineenvaihdunnan genetiikasta ja geneettisistä vaikutuksista TPM:n aiheuttamiin muutoksiin verbaalisessa sujuvuudessa ja työmuistissa.

Erityinen tavoite 2. Tutkia yhteyttä genotyypin ja verbaalisen sujuvuuden ja työmuistin muutosten välillä yhden 100 mg:n TPM:n ottamisen seurauksena lumelääkkeeseen verrattuna.

Suunnittelu: Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, kaksoisristeytystutkimus, joka on suunniteltu tutkimaan yksittäisen TPM-annoksen (100 mg) tai lumelääkkeen fysiologista vaikutusta kognitioon ja työmuistiin. Koehenkilöille tehdään kognitiivinen EEG-tallennus, neuropsykologiset testit ja verikokeet.

Tietoinen suostumus:

Tutkimuksen luonne ja mahdolliset riskit selitetään jokaiselle mahdolliselle tutkittavalle. Koehenkilöille ilmoitetaan, että heidän sairaanhoitonsa ei ole riippuvainen heidän osallistumisestaan. Yksi tutkijoista saa jokaiselta tutkittavalta kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Suunnittelun yleiskatsaus:

Opintopäivinä aineet ohjataan aluksi Floridan yliopistoon (UF)

Neuroinformatiikkalaboratorio J. Crayton Pruitt -perheen biolääketieteen tekniikan laitoksella:

• Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen koehenkilöt määrätään satunnaisesti tutkimushoitojaksoon. Kaikki lääkkeet ostaa UF-apteekki. Koehenkilöitä pyydetään pidättymään alkoholijuomien tai käsikauppalääkkeiden nauttimisesta vähintään 48 tuntia ennen testausta, vaikka he saavat nauttia kofeiinipitoisia juomia arviointipäivänä, jos se on osa heidän normaalia aamurutiinia.
• Kun tutkimukseen on pyydetty suostumusta, ensimmäisellä käynnillä otetaan lyhyt demografinen, lääketieteellinen ja lääkityshistoria sen varmistamiseksi, että koehenkilöillä ei tällä hetkellä ole lääkkeitä, jotka voivat olla vuorovaikutuksessa kummankaan TPM:n kanssa.
• Elintoiminnot tallennetaan.
• Kohde varustetaan EEG-elektrodilla. Toisella ja kolmannella käynnillä tutkimuslääkitys otetaan juuri ennen elektrodin sijoittelua.
• EEG-tallennusistunnon päätyttyä (n. 2,5 tuntia), elektrodit poistetaan, verestä otetaan seerumipitoisuudet (geeninäyte otetaan tällä kertaa ensimmäisellä käynnillä VAIN erillisen suostumuksen saatuaan).
• Koehenkilölle annetaan sitten pieni välipala, jonka jälkeen sokkotestaaja suorittaa lyhyen neuropsykologisen arvioinnin (n. 20 minuuttia).

Tämä sama toimenpide toistetaan vähintään viikon välein, kunnes kaikki tutkimusolosuhteet on saavutettu. Kaikki testit suoritetaan suunnilleen samaan aikaan päivästä. Koehenkilöiden on järjestettävä kotiinkuljetus joka päivä kokeiden päätyttyä.

EEG:N TALLENTAMINEN JA TYÖMUISTIN TEHTÄVÄ Tämän projektin EEG-osa suoritetaan Floridan yliopiston J. Crayton Pruittin perheen biolääketieteen tekniikan laitoksen neuroinformatiikkalaboratoriossa. Koehenkilöt voivat istua mukavasti akustisesti ja sähköisesti suojatussa kopissa, joka on suunniteltu vähentämään ympäristön melua ja 60 Hz:n aktiivisuutta. Tutkittavien päänahkaan asetetaan 128 pientä elektrodia spandex-elektrodisuojuksen avulla. Vakiomenetelmiä käytetään sähkövastuksen vähentämiseen kussakin tallennuskohdassa ruiskuttamalla pieni määrä johtavaa geeliä jokaiseen korkin elektrodin pidikkeeseen. Jokaisen elektrodikohdan päänahkaa hierotaan kevyesti ennen geelin pistämistä. Lisäksi on käytettävä seitsemän ylimääräistä litteää elektrodia, (a) kahta molempien silmien kummallekin sivupuolelle, (b) kahta vasemman silmän ylä- ja alapuolelle, (c) kahta oikealle kummankin korvan taakse ja (d) yksi yhdelle käsivarresta riippuen kohteen käsien suunnasta.

Tämän jälkeen koehenkilö istuu ei-metallisella puisella tuolilla tietokoneen näytön edessä laboratorion sähkömagneettisesti ja akustisesti suojatussa kammiossa. Kohteen tulee muistaa eri numerosarja (enintään viisi eri numeroa), jotka näkyvät näytöllä. Muutamaa sekuntia myöhemmin anturi (yksinumeroinen numero) ilmestyy näytölle ja kohteen on vastattava mahdollisimman nopeasti painamalla painiketta, joka ilmoittaa, kuuluuko numero joukkoon.

Tunnin paradigma koostuu neljästä 15 minuutin lohkosta. Harjoituslohko annetaan ennen varsinaista yhden ja yhden minuutin taukoaikaa lohkojen välillä. Tutkijat voivat kommunikoida kohteen kanssa joko katsomalla CCTV-järjestelmää ulkopuolelta tai puhumalla langallisen radiojärjestelmän kautta tehtävän aikana.

NEUROPSYKOLOGIAN AKKU Neuropsykologisia testejä, jotka sisältävät kognitiivisen AED-protokollamme mittauksia sekä muita kielikohtaisia ​​toimenpiteitä, käytetään: Controlled Oral Word Association Test (COWA), joka testaa kykyä luoda sanoja, jotka alkavat tietyllä kirjaimella. aakkoset; Toimintaverbi sujuvuus, jossa aihe luettelee niin monta toimintaverbeä (juoksu, kiivetä) kuin pystyy yhdessä minuutissa; Luokka Sujuva, jossa aihe luettelee niin monta nimeä (eli eläinten, vaatteiden jne.) kuin pystyy yhdessä minuutissa; Kategorian vaihto, jossa aihe vaihtaa nimien muistamista kahdesta eri kategoriasta, eli hedelmien ja huonekalujen välillä; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), joka tarjoaa lyhyen arvion verbaalisesta oppimisesta ja muistista (tunnistuksesta ja muistamisesta) 16-vuotiaille ja sitä vanhemmille henkilöille. Se on sanaluettelon oppimistehtävä; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), grafomotorisen ja psykomotorisen nopeuden testi. Muita suoritettavia psykologisia testejä ovat Bostonin nimeämistesti, toimintaverbin sujuvuustesti ja Bostonin diagnostisen afasiatutkimuksen kuvakuvaustehtävä (PictA), jossa koehenkilöä pyydetään kuvaamaan mustavalkoinen kaavamainen kynäpiirros kohtauksesta, joka sisältää useita erityyppisiä herätysärsykkeitä. (