認知に対するトピラメートの生理学的効果

バックグラウンド：

抗てんかん薬 (AED) の認知的副作用は、治療の忍容性の重要な要素ですが、その認知的効果に関連する生理学的メカニズムはよくわかっていません。 定量的EEGおよびその他の神経生理学的測定は、中枢性AED効果の敏感な指標であり、古いAEDでは、びまん性脳症と一致して減速し、神経心理学的パフォーマンスと共変する傾向があります。 EEG の変化は、一般的に AED に対する神経心理学的検査よりも感度が高く、オキシカルバゼピン、フェニトイン、カルバマゼピン、ラモトリジン、およびレベチラセタムについて実証されています。

最近の証拠は、これらの薬剤の認知効果は、神経細胞の興奮性のびまん性の減少だけでは説明できないことを示しています。 古いAEDは、精神運動速度の低下などの軽度から中程度の一般化された認知効果と関連しており、低周波数帯域でのスペクトルEEGパワーの増加を含む脳障害性EEGパターンも伴います。 新しい AED のいくつかは、このパターンを示していません。 これらのいくつかは、認知効果が低下しています。しかし、新しい AED の 1 つであるトピラマート (TPM) も、この EEG 脳症パターンを持たず、実際には多くの古い AED よりも大きな認知障害を引き起こします。

新しい AED はより好ましい認知プロファイルを持つ傾向がありますが、TPM は部分的または一次性全般てんかんおよび片頭痛予防に適応され、双極性障害、減量、さらには摂食障害を含む幅広い神経精神障害に対してますます処方されています。言語の流暢さに顕著な影響を与える神経心理学的障害のリスクが高いにもかかわらず。 言語の流暢さに対するTPMの影響は、前頭葉機能のより広範な混乱を反映している可能性がありますが、言語の流暢さに対するTPMの影響は、言語に対するより一般的な影響を反映していると解釈される人もいます. TPM には、Na+ または Ca2+ 依存性活動電位の変更、γ-アミノ酪酸 (GABA) を介した受容体の増強、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5 のグルタミン酸受容体でのカイネートを介したコンダクタンスの阻害など、複数の作用機序があります。 -メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸 (AMPA)/カイネート型。 さらに、TPM は炭酸脱水酵素 (CA) II 阻害剤であり、中枢神経系 (CNS) における CA の機能は十分に確立されていませんが、少なくとも一部の CA アイソザイム (CA II) はオリゴデンドロ サイトに多くのヒト脳濃度を持っています。そしてミエリン。 TPM は、その神経心理学的効果が定量的なスペクトル EEG コンポーネントを伴わないという点で独特であるため、神経興奮の一般化された減少は、TPM の神経心理学的プロファイルを説明するには不十分です。 したがって、研究者は、TPM の負の認知効果の根底にある生理学的メカニズムが、単回投与後のニューロン EEG 接続の変化したパターンに反映されているかどうかを調査しています。

炭酸脱水酵素に対する TPM の阻害効果は、その認知障害のメカニズムが、ニューロンの接続性を変化させる白質機能障害に関連している可能性があることを示唆しています。 真の場合、前頭葉と前帯状回の他の脳領域との意図的なシステム接続の混乱により、TPMの効果は意味決定よりも生成の流暢さに大きくなるはずです. 意味決定を伴う意味概念処理は影響を受けないはずです。 ただし、TPM には、その認知効果に寄与する複数のメカニズムがあります。 一般化された「前頭葉」効果が存在する場合、同様の TPM 効果が作業記憶の活性化に存在するはずです。 脳波は、タスクの関数として AEDs に関連付けられている機能的結合の差分変化を調査する機会を提供します。

さらに、TPM は、他の AED では明らかにならない少数の患者において、言葉の発見と言語の流暢さに有意かつ選択的な影響を与えるようです。 ゴールドスタインらが最近のレビューで指摘しているように、このタイプの応答の不均一性は、TPM に対する代謝と中枢応答の両方に関与する遺伝子によって部分的に説明される可能性があります。

研究者は、TPM の認知に対する生理学的効果は機能ネットワーク レベルで明らかであり、言葉が流暢である間に接続性が大幅に低下すると仮定しています。 このプロジェクトの主な目的は、健康なボランティアの定量的 EEG 記録中の作業記憶と言語の流暢さに対する TPM の影響を特徴付けることです。 この研究では、パイロット データを提供して、1) 言語機能に関連する AED の生理学的影響を調べるこのアプローチの実行可能性を実証し、2) 確率論的モデリング手法を使用した長期的な接続研究をサポートする正式な電力推定計算を実行します。パワー、コヒーレンス、およびグレンジャーの因果関係メトリックを使用して、定量的 EEG に対する AED の影響を分析します。

このプロジェクトの主な研究目標は、AED の認知効果の根底にある生理学的メカニズムを調査するために、定量的認知 EEG に対する単回投与 TPM の関係を確立することです。 研究者は、神経回路網の接続性と個々の生理学的反応に対する潜在的な薬物動態の関係を調べます。

具体的な目的 1a. 作業記憶タスク中のプラセボと比較した単回投与 TPM 後の機能的 EEG 接続の変化を判断する。

このプロジェクトの第 2 の研究目標は、TPM 代謝の遺伝学と、言語の流暢さと作業記憶における TPM 誘発性の変化に対する遺伝的影響に関する予備データを収集することです。

特定の目的 2. プラセボと比較して 100 mg の TPM を 1 回服用した結果としての遺伝子型と言語の流暢さおよび作業記憶の変化との関連を調査すること。

設計: これは、TPM (100 mg) またはプラセボの単回投与の認知および作業記憶に対する生理学的効果を調査するために設計された、二重盲検、プラセボ対照、二重交差研究です。 被験者は認知脳波記録、神経心理学的検査、採血を受けます。

インフォームドコンセント：

調査研究の性質と考えられるリスクは、潜在的な各被験者に説明されます。 被験者は、彼らの医療は彼らの参加に左右されないことを知らされます。 書面によるインフォームド コンセントは、共同研究者の 1 人によって各被験者から得られます。

設計概要:

研究日に、被験者は最初にフロリダ大学（UF）に送られます

J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering の Neuroinformatics Lab:

• インフォームドコンセントに署名した後、被験者は無作為に研究治療シーケンスに割り当てられます。 すべての薬は、UF 薬局によって購入されます。 被験者は、テストの少なくとも 48 時間前からアルコール飲料または市販薬を控えるよう求められますが、それが標準的な朝の日課の一部である場合、評価当日にカフェイン入り飲料を摂取することは許可されます。
• 研究への同意を求められた後、最初の訪問時に簡単な人口統計学的、病歴および投薬歴が取られ、被験者が現在いずれかのTPMと相互作用する可能性のある薬を服用していないことを確認します。
• バイタルサインが記録されます。
• 被験者にはEEG電極が装着されます。 2 回目と 3 回目の訪問では、電極配置の直前に治験薬が消費されます。
• 脳波記録セッションの完了後 (約 2.5 時間)、電極が取り外され、血清濃度のために採血されます (この時点で遺伝子サンプルは、個別の同意が得られた後の最初の来院時にのみ採取されます)。
• その後、被験者には軽食が与えられ、その後簡単な神経心理学的評価 (約 20 分) が盲目のテスターに​​よって行われます。

すべての研究条件が得られるまで、この同じ手順を少なくとも 1 週間間隔で繰り返します。 すべてのテストは、ほぼ同じ時間帯に実施されます。 被験者は、実験終了後、毎日自宅への送迎を手配する必要があります。

EEG の記録とワーキング メモリのタスク このプロジェクトの EEG 部分は、フロリダ大学の J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering の Neuroinformatics Lab で実施されます。 被験者は、周囲の騒音と 60 Hz の活動を低減するように設計された、音響的および電気的にシールドされたブース内に快適に着席します。 スパンデックス電極キャップを使用して、128個の小さな電極が研究対象の頭皮に配置されます。 標準的な手順を使用して、キャップの各電極ホルダーに少量の導電性ゲルを注入することにより、各記録部位の電気抵抗を減らします。 ゲルを注入する前に、各電極部位の頭皮を軽くこすります。 さらに、7 つの追加の平面タイプの電極が使用される予定です。 (d) 被験者の手の向きに応じて、腕の 1 つに 1 つ。

次に被験者は、研究室にある電磁的および音響的にシールドされたチャンバー内のコンピューター画面の前にある非金属製の木製の椅子に座ります。 被験者は、画面に表示されるさまざまな数字のセット (最大 5 つの異なる数字) を記憶する必要があります。 数秒後、プローブ (1 桁の数字) が画面に表示され、被験者はボタンを押してその数字がセットに属しているかどうかを示すために、できるだけ早く応答する必要があります。

1 時間のパラダイムは、4 つの 15 分のブロックで構成されます。 ブロック間の実際の 1 分間と 1 分間の休憩時間が与えられる前に、練習ブロックが与えられます。 調査員は、外部から監視カメラ (CCTV) システムを見るか、タスク中に有線無線システムを介して話すことによって、被験者と通信できます。

NEUROPSYCHOLOGY BATTERY 認知 AED プロトコルの測定値と追加の言語固有の測定値を含む一連の神経心理学的テストが使用されます。 Controlled Oral Word Association Test (COWA)。アルファベット; Action Verb Fluency では、被験者は 1 分間でできる限り多くの動作動詞 (走る、登る) を挙げます。カテゴリー 流暢さ。対象者は 1 分間にできるだけ多くの名前 (動物、衣服など) を挙げます。カテゴリの切り替え。対象者が 2 つの異なるカテゴリからの名前の想起を切り替えます。つまり、果物と家具の間です。 Hopkins Verbal Learning Test (HVLT) は、16 歳以上の個人の言語学習と記憶 (認識と想起) の簡単な評価を提供します。 これは単語リスト学習タスクです。 Symbol Digit Modalities Test (SDMT)、グラフ運動および精神運動速度のテスト。 投与される追加の心理テストには、ボストン命名テスト、行動動詞の流暢さテスト、およびボストン診断失語症検査の絵記述タスク (PictA) が含まれます。数種類の誘発刺激。 (