Fizjologiczne skutki topiramatu na funkcje poznawcze

Tło:

Poznawcze skutki uboczne leków przeciwpadaczkowych (AED) są ważnymi składnikami tolerancji leczenia, chociaż mechanizmy fizjologiczne związane z ich efektami poznawczymi są słabo poznane. Ilościowe EEG i inne środki neurofizjologiczne są czułymi wskaźnikami ośrodkowego działania LPP, a w przypadku starszych LPP, ze spowolnieniem zgodnym z rozlaną encefalopatią, mają tendencję do współzmienności z wydajnością neuropsychologiczną. Zmiany EEG są na ogół bardziej czułe na leki przeciwpadaczkowe niż testy neuropsychologiczne i wykazano je w przypadku okskarbazepiny, fenytoiny, karbamazepiny, lamotryginy i lewetyracetamu.

Ostatnie dowody wskazują, że efekty poznawcze tych środków nie mogą być wyjaśnione po prostu przez rozproszoną redukcję pobudliwości neuronów. Starsze leki przeciwpadaczkowe są związane z uogólnionymi efektami poznawczymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, takimi jak zmniejszenie szybkości psychomotorycznej, któremu towarzyszą również encefalopatyczne wzorce EEG, w tym zwiększona moc widmowa EEG w pasmach o niższych częstotliwościach. Kilka nowszych AED nie wykazało tego wzorca. Niektóre z nich mają zmniejszone efekty poznawcze; jednak jeden z nowych leków przeciwpadaczkowych, topiramat (TPM), który również nie wykazuje tego wzorca encefalopatii EEG, w rzeczywistości powoduje większe deficyty poznawcze niż wiele starszych leków przeciwpadaczkowych.

Chociaż nowsze leki przeciwpadaczkowe mają zwykle korzystniejszy profil poznawczy, TPM, który jest wskazany w leczeniu częściowej lub pierwotnej padaczki uogólnionej, a także w profilaktyce migreny, jest coraz częściej przepisywany w przypadku szerokiego zakresu zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym choroby afektywnej dwubiegunowej, utraty wagi, a nawet zaburzeń odżywiania pomimo wysokiego ryzyka zaburzeń neuropsychologicznych z wyraźnym wpływem na fluencję werbalną. Chociaż wpływ TPM na fluencję słowną może odzwierciedlać bardziej rozpowszechnione zaburzenie funkcji płata czołowego, niektórzy interpretują wpływ TPM na płynność słowną jako odzwierciedlający bardziej ogólny wpływ na język. TPM ma wiele mechanizmów działania, w tym modyfikację potencjałów czynnościowych zależnych od Na+ lub Ca2+, wzmacnianie receptorów, w których pośredniczy kwas gamma-aminomasłowy (GABA), oraz hamowanie przewodnictwa, w którym pośredniczy kainian, w receptorach glutaminianu alfa-amino-3-hydroksy-5 kwas -metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA)/typ kainianowy. Ponadto TPM jest inhibitorem anhydrazy węglanowej (CA) II i chociaż funkcje CA w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) nie są dobrze poznane, przynajmniej niektóre izoenzymy CA (CA II) mają duże stężenia w ludzkim mózgu w oligodendrocytach i mieliny. Ponieważ TPM jest wyjątkowy, ponieważ jego efektom neuropsychologicznym nie towarzyszą ilościowe składowe widmowe EEG, uogólnione zmniejszenie pobudzenia neuronów jest niewystarczające, aby uwzględnić profil neuropsychologiczny TPM. Dlatego badacze badają, czy mechanizmy fizjologiczne leżące u podstaw negatywnego efektu poznawczego TPM znajdują odzwierciedlenie w zmienionych wzorcach połączeń neuronalnych EEG po pojedynczej dawce.

Hamujący wpływ TPM na anhydrazę węglanową sugeruje, że jego mechanizm upośledzenia funkcji poznawczych może być związany z dysfunkcją istoty białej zmieniającą łączność neuronów. Jeśli to prawda, to wpływ TPM powinien być większy na płynność generatywną niż na decyzję semantyczną z powodu zakłócenia celowej łączności systemowej płata czołowego i przedniego zakrętu obręczy z innymi obszarami mózgu. Semantyczno-pojęciowe przetwarzanie z decyzją semantyczną powinno pozostać nienaruszone. Jednak TPM ma wiele mechanizmów, które mogą przyczyniać się do jego efektów poznawczych. Jeśli występuje uogólniony efekt „płata czołowego”, to podobne efekty TPM powinny występować w przypadku aktywacji pamięci roboczej. EEG daje możliwość zbadania zróżnicowanych zmian w łączności funkcjonalnej związanych z defibrylatorami AED w zależności od zadania.

Ponadto wydaje się, że TPM ma znaczący i selektywny wpływ na znajdowanie słów i płynność werbalną u mniejszości pacjentów, czego nie przejawiają inne LPP. Jak wskazują Goldstein i wsp. w swoim niedawnym przeglądzie, ten rodzaj heterogeniczności odpowiedzi można częściowo wyjaśnić genami zaangażowanymi zarówno w metabolizm, jak i centralną odpowiedź na TPM.

Badacze stawiają hipotezę, że fizjologiczny wpływ TPM na funkcje poznawcze przejawia się na poziomie sieci funkcjonalnej, przy czym największe zmniejszenie łączności jest oczekiwane podczas fluencji werbalnej. Głównym celem tego projektu jest scharakteryzowanie wpływu TPM na pamięć roboczą i płynność słowną podczas ilościowego zapisu EEG u zdrowych ochotników. Badanie to dostarczy danych pilotażowych, aby 1) zademonstrować wykonalność tego podejścia do badania fizjologicznych skutków LPP w odniesieniu do funkcji językowych oraz 2) przeprowadzić formalne obliczenia oszacowania mocy w celu wsparcia długoterminowego badania łączności przy użyciu technik modelowania stochastycznego, w tym metryki mocy, spójności i przyczynowości Grangera w celu analizy wpływu AED na ilościowe EEG.

Głównym celem badawczym tego projektu jest ustalenie związku pojedynczej dawki TPM z ilościowym kognitywnym EEG w celu zbadania mechanizmów fizjologicznych leżących u podstaw kognitywnych efektów AED. Badacze zbadają łączność sieci neuronowej i potencjalne związki farmakokinetyczne z indywidualnymi reakcjami fizjologicznymi.

Cel szczegółowy 1a. Aby określić zmianę funkcjonalnej łączności EEG po zastosowaniu pojedynczej dawki TPM w porównaniu z placebo podczas zadania pamięci roboczej.

Drugim celem badawczym tego projektu jest zebranie wstępnych danych na temat genetyki metabolizmu TPM i genetycznych wpływów na wywołane przez TPM zmiany płynności werbalnej i pamięci roboczej.

Cel szczegółowy 2. Zbadanie związku między genotypem a zmianami płynności werbalnej i pamięci roboczej w wyniku przyjęcia pojedynczej dawki 100 mg TPM w porównaniu z placebo.

Projekt: Jest to podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, podwójne badanie krzyżowe, zaprojektowane w celu zbadania fizjologicznego wpływu pojedynczej dawki TPM (100 mg) lub placebo na funkcje poznawcze i pamięć roboczą. Pacjenci zostaną poddani poznawczemu zapisowi EEG, testom neuropsychologicznym i pobraniu krwi.

Świadoma zgoda:

Charakter badania naukowego i możliwe ryzyko zostaną wyjaśnione każdemu potencjalnemu podmiotowi. Uczestnicy zostaną poinformowani, że ich opieka medyczna nie jest uzależniona od ich udziału. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od każdego uczestnika przez jednego ze współbadaczy.

Przegląd projektu:

W dni studiów przedmioty będą początkowo kierowane na University of Florida (UF)

Laboratorium Neuroinformatyki w Wydziale Inżynierii Biomedycznej rodziny J. Crayton Pruitt:

• Po podpisaniu świadomej zgody uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do sekwencji leczenia w ramach badania. Wszystkie leki będą kupowane przez Aptekę UF. Pacjenci zostaną poproszeni o powstrzymanie się od napojów alkoholowych lub leków dostępnych bez recepty przez co najmniej 48 godzin przed badaniem, chociaż będą mogli spożywać napoje zawierające kofeinę w dniu oceny, jeśli jest to część ich standardowej porannej rutyny.
• Po poproszeniu o zgodę na badanie, podczas pierwszej wizyty zostanie pobrana krótka historia demograficzna, medyczna i lekarska, aby upewnić się, że badani nie przyjmują obecnie żadnych leków, które mogą wchodzić w interakcje z którymkolwiek z TPM.
• Parametry życiowe będą rejestrowane.
• Tester zostanie wyposażony w elektrody EEG. Podczas drugiej i trzeciej wizyty badany lek zostanie spożyty tuż przed umieszczeniem elektrody.
• Po zakończeniu sesji rejestracji EEG (ok. 2,5 godziny), elektrody zostaną usunięte, Pobrana zostanie Krew do badania stężenia w surowicy (próbka genetyczna zostanie pobrana w tym czasie na pierwszej wizycie TYLKO po uzyskaniu odrębnej zgody).
• Osobnik otrzyma następnie małą przekąskę, po której zaślepiony tester przeprowadzi krótką ocenę neuropsychologiczną (~20 minut).

Ta sama procedura będzie powtarzana w odstępie co najmniej jednego tygodnia, aż do uzyskania wszystkich warunków badania. Wszystkie testy będą przeprowadzane mniej więcej o tej samej porze dnia. Osoby badane będą musiały zorganizować transport do domu każdego dnia po zakończeniu eksperymentów.

REJESTRACJA EEG I PAMIĘĆ ROBOCZA ZADANIE Część EEG tego projektu będzie prowadzona w Laboratorium Neuroinformatyki na Wydziale Inżynierii Biomedycznej im. J. Craytona Pruittów na Uniwersytecie Floryda. Badani będą wygodnie siedzieć w kabinie ekranowanej akustycznie i elektrycznie, zaprojektowanej w celu zmniejszenia hałasu otoczenia i aktywności 60 Hz. 128 małych elektrod zostanie umieszczonych na skórze głowy badanych za pomocą nasadki ze spandexu. Stosuje się standardowe procedury w celu zmniejszenia oporu elektrycznego w każdym miejscu rejestracji poprzez wstrzyknięcie niewielkiej ilości żelu przewodzącego do każdego uchwytu elektrody na nasadce. Przed wstrzyknięciem żelu należy delikatnie pocierać skórę głowy w każdym miejscu elektrody. Ponadto należy zastosować siedem dodatkowych płaskich elektrod, a) po dwie na każdą boczną stronę obojga oczu, b) dwie na górną i dolną część lewego oka, c) po dwie na prawą stronę za każdym uchem oraz (d) jeden dla jednego z ramion, w zależności od orientacji dłoni badanego.

Następnie badany siedzi na niemetalowym drewnianym krześle przed ekranem komputera w komorze ekranowanej elektromagnetycznie i akustycznie znajdującej się w laboratorium. Osoba badana powinna zapamiętać inny zestaw liczb (maksymalnie pięć różnych cyfr), które pojawią się na ekranie. Kilka sekund później na ekranie pojawi się sonda (numer jednocyfrowy), a badany musi jak najszybciej odpowiedzieć, naciskając przycisk, aby wskazać, czy numer należy do zestawu.

Jednogodzinny paradygmat składa się z czterech 15-minutowych bloków. Blok treningowy zostanie podany przed podaniem rzeczywistej jednominutowej przerwy między blokami. Śledczy mogą komunikować się z badanym, patrząc na system telewizji przemysłowej (CCTV) z zewnątrz lub rozmawiając przez przewodowy system radiowy podczas wykonywania zadania.

BATERIA NEUROPSYCHOLOGICZNA Wykorzystana zostanie bateria testów neuropsychologicznych, która obejmuje pomiary z naszego protokołu kognitywnego AED, a także dodatkowe pomiary specyficzne dla języka: Kontrolowany test skojarzeń ustnych słów (COWA), który sprawdza zdolność generowania słów rozpoczynających się na określoną literę alfabet; Płynność czasownika czynnościowego, w której podmiot wymienia tyle czasowników czynnościowych (biegać, wspinać się), ile jest w stanie w ciągu jednej minuty; Kategoria Biegłość, w której podmiot wymienia tyle nazw (tj. zwierząt, części garderoby itp.), ile może w ciągu jednej minuty; Zmiana kategorii, w której podmiot przełącza się między przywoływaniem nazw z dwóch różnych kategorii, tj. Między owocami a meblami; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), który oferuje krótką ocenę werbalnego uczenia się i pamięci (rozpoznawanie i przypominanie) dla osób w wieku 16 lat i starszych. Jest to zadanie polegające na nauce listy słów; Test modalności symboli cyfrowych (SDMT), test szybkości grafomotorycznej i psychomotorycznej. Dodatkowe testy psychologiczne, które zostaną przeprowadzone, obejmują Boston Naming Test, test płynności czasowników czynnościowych oraz Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA), w których badany jest proszony o opisanie czarno-białego schematu ołówkiem sceny zawierającej kilka rodzajów bodźców pobudzających. (