Fysiologische effecten van topiramaat op cognitie

Achtergrond:

Cognitieve bijwerkingen van anti-epileptica (AED's) zijn belangrijke componenten van de verdraagbaarheid van de behandeling, hoewel de fysiologische mechanismen die verband houden met hun cognitieve effecten slecht worden begrepen. Kwantitatieve EEG en andere neurofysiologische metingen zijn gevoelige indicatoren van centrale AED-effecten en bij de oudere AED's, met vertraging consistent met een diffuse encefalopathie, hebben ze de neiging om samen te gaan met neuropsychologische prestaties. EEG-veranderingen zijn over het algemeen gevoeliger dan neuropsychologische tests voor AED's en zijn aangetoond voor oxcarbazepine, fenytoïne, carbamazepine, lamotrigine en levetiracetam.

Recent bewijs toont aan dat de cognitieve effecten van deze middelen niet simpelweg kunnen worden verklaard door een diffuse vermindering van neuronale prikkelbaarheid. Oudere AED's worden in verband gebracht met een mild tot matig gegeneraliseerd cognitief effect, zoals een verminderde psychomotorische snelheid, die ook gepaard gaat met encefalopathische EEG-patronen, waaronder een verhoogd spectraal EEG-vermogen in de lagere frequentiebanden. Verschillende van de nieuwere AED's hebben dit patroon niet aangetoond. Sommige hiervan hebben verminderde cognitieve effecten; een van de nieuwe AED's, topiramaat (TPM), die ook dit EEG-encefalopathische patroon niet bezit, produceert echter grotere cognitieve stoornissen dan veel oudere AED's.

Hoewel nieuwere AED's meestal een gunstiger cognitief profiel hebben, wordt TPM, dat geïndiceerd is voor gedeeltelijke of primaire gegeneraliseerde epilepsie en migraineprofylaxe, steeds vaker voorgeschreven voor een breed scala aan neuropsychiatrische stoornissen, waaronder bipolaire stoornis, gewichtsverlies en zelfs eetstoornissen. ondanks een hoog risico op neuropsychologische stoornissen met een prominent effect op verbale vloeiendheid. Hoewel het effect van TPM op verbale vloeiendheid een meer algemene verstoring van de frontale kwabfunctie kan weerspiegelen, wordt het effect van TPM op verbale vloeiendheid door sommigen ook geïnterpreteerd als een meer algemeen effect op taal. TPM heeft meerdere werkingsmechanismen, waaronder modificatie van Na+- of Ca2+-afhankelijke actiepotentialen, versterking van door gamma-aminoboterzuur (GABA) gemedieerde receptoren en remming van door kaïnaat gemedieerde geleiding bij glutamaatreceptoren van de alfa-amino-3-hydroxy-5 -methyl-4-isoxazoolpropionzuur (AMPA)/kaïnaattype. Bovendien is TPM een koolzuuranhydrase (CA) II-remmer, en hoewel de functies van CA in het centrale zenuwstelsel (CZS) niet goed ingeburgerd zijn, hebben in ieder geval sommige CA-iso-enzymen (CA II) hoge menselijke hersenconcentraties in oligodendrocyten. en myeline. Omdat TPM uniek is omdat de neuropsychologische effecten niet gepaard gaan met kwantitatieve spectrale EEG-componenten, is een algemene vermindering van neuronale excitatie onvoldoende om het neuropsychologische profiel van TPM te verklaren. Daarom onderzoeken onderzoekers of de fysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan het negatieve cognitieve effect van TPM worden weerspiegeld door veranderde patronen van neuronale EEG-connectiviteit na een enkele dosering.

Het remmende effect van TPM op koolzuuranhydrase suggereert dat het mechanisme van cognitieve stoornissen mogelijk verband houdt met disfunctie van de witte stof die de neuronale connectiviteit verandert. Als dat waar is, zouden de effecten van TPM groter moeten zijn op generatieve vloeiendheid dan op semantische beslissingen vanwege verstoring van de opzettelijke systeemconnectiviteit van de frontale kwab en anterieure cingulaat met andere hersengebieden. Semantisch-conceptuele verwerking met semantische beslissing zou onaangetast moeten blijven. TPM heeft echter meerdere mechanismen die kunnen bijdragen aan de cognitieve effecten ervan. Als een gegeneraliseerd "frontaalkwab" -effect aanwezig is, zouden vergelijkbare TPM-effecten aanwezig moeten zijn voor activeringen van het werkgeheugen. EEG biedt de mogelijkheid om differentiële veranderingen in functionele connectiviteit geassocieerd met AED's als functie van taak te onderzoeken.

Bovendien lijkt TPM een significant en selectief effect te hebben op woordvinding en verbale vloeiendheid bij een minderheid van patiënten dat niet wordt gemanifesteerd door andere AED's. Zoals Goldstein et al. in hun recente review aangeven, kan dit type heterogeniteit van respons gedeeltelijk worden verklaard door genen die betrokken zijn bij zowel het metabolisme als de centrale respons op TPM.

De onderzoekers veronderstellen dat de fysiologische effecten van TPM op cognitie zich manifesteren op het niveau van het functionele netwerk, waarbij de grootste vermindering van connectiviteit wordt verwacht tijdens verbale vloeiendheid. De primaire doelstelling van dit project is het karakteriseren van de effecten van TPM op het werkgeheugen en verbale vloeiendheid tijdens kwantitatieve EEG-registratie bij gezonde vrijwilligers. Deze studie zal pilootgegevens opleveren om 1) de levensvatbaarheid van deze benadering aan te tonen voor het onderzoeken van fysiologische effecten van AED's in relatie tot de taalfunctie, en 2) formele vermogensschattingsberekeningen uit te voeren ter ondersteuning van een connectiviteitsonderzoek op langere termijn met behulp van stochastische modelleringstechnieken, waaronder kracht-, coherentie- en Granger-causaliteitsstatistieken om AED-effecten op kwantitatief EEG te analyseren.

Het primaire onderzoeksdoel van dit project is het vaststellen van de relatie van enkelvoudige dosis TPM op kwantitatief cognitief EEG om de fysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de cognitieve effecten van AED's te onderzoeken. Onderzoekers zullen neuronale netwerkconnectiviteit en potentiële farmacokinetische relaties met individuele fysiologische reacties onderzoeken.

Specifiek doel 1a. Om de verandering in functionele EEG-connectiviteit te bepalen na een enkele dosis TPM in vergelijking met placebo tijdens een werkgeheugentaak.

Het secundaire onderzoeksdoel van dit project is het verzamelen van voorlopige gegevens over de genetica van het TPM-metabolisme en genetische invloeden op TPM-geïnduceerde veranderingen in verbale vloeiendheid en werkgeheugen.

Specifiek doel 2. Het onderzoeken van de associatie tussen genotype en veranderingen in verbale vloeiendheid en werkgeheugen als resultaat van het nemen van een enkele 100 mg TPM versus een placebo.

Ontwerp: dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, dubbele cross-over studie die is ontworpen om het fysiologische effect van een enkele dosis TPM (100 mg) of placebo op cognitie en werkgeheugen te onderzoeken. Onderwerpen ondergaan cognitieve EEG-opname, neuropsychologische tests en bloedafnames.

Geïnformeerde toestemming:

De aard van het onderzoek en de mogelijke risico's zullen aan elke potentiële proefpersoon worden uitgelegd. De proefpersonen zullen erop worden gewezen dat hun medische zorg niet afhankelijk is van hun deelname. Van elke proefpersoon zal door een van de medeonderzoekers schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen.

Ontwerpoverzicht:

Op de studiedagen worden de vakken in eerste instantie doorverwezen naar de University of Florida (UF)

Neuroinformatica Lab in de J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering:

• Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden proefpersonen willekeurig toegewezen aan een onderzoeksbehandelingsvolgorde. Alle medicatie wordt ingekocht door de UF Apotheek. Proefpersonen wordt gevraagd zich te onthouden van alcoholische dranken of vrij verkrijgbare medicijnen gedurende ten minste 48 uur voorafgaand aan het testen, hoewel ze op de dag van hun beoordeling cafeïnehoudende dranken mogen consumeren als dat deel uitmaakt van hun standaard ochtendroutine.
• Nadat is gevraagd om toestemming te geven voor het onderzoek, zal bij het eerste bezoek een korte demografische, medische en medicatiegeschiedenis worden afgenomen om er zeker van te zijn dat proefpersonen momenteel geen medicijnen gebruiken die kunnen interageren met een van beide TPM.
• Vitale functies worden geregistreerd.
• Onderwerp zal worden uitgerust met EEG-elektroden. Bij het 2e en 3e bezoek wordt de studiemedicatie ingenomen vlak voor de plaatsing van de elektroden.
• Na voltooiing van de EEG-registratiesessie (ca. 2,5 uur), de elektroden worden verwijderd, er wordt bloed afgenomen voor serumconcentraties (op dit moment wordt bij het eerste bezoek een genetisch monster genomen, UITSLUITEND na afzonderlijke toestemming).
• De proefpersoon krijgt dan een kleine snack, waarna een korte neuropsychologische beoordeling (~ 20 minuten) wordt afgenomen door een geblindeerde tester.

Deze zelfde procedure wordt met een tussenpoos van minimaal een week herhaald totdat aan alle studievoorwaarden is voldaan. Alle tests worden op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag uitgevoerd. De proefpersonen moeten elke dag na voltooiing van de experimenten vervoer naar huis regelen.

EEG-OPNAME EN WERKGEHEUGENTAAK Het EEG-gedeelte van dit project zal worden uitgevoerd in het Neuroinformatics Lab in de J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering aan de Universiteit van Florida. Onderwerpen zullen comfortabel zitten in een akoestisch en elektrisch afgeschermde cabine die is ontworpen om omgevingsgeluid en 60 Hz-activiteit te verminderen. Er worden 128 kleine elektroden op de hoofdhuid van de proefpersonen geplaatst met behulp van een spandex elektrodekapje. Standaardprocedures worden gebruikt om de elektrische weerstand op elke opnameplaats te verminderen door een kleine hoeveelheid geleidende gel in elke elektrodehouder op de dop te injecteren. De hoofdhuid op elke elektrodeplaats zal licht worden gewreven voordat de gel wordt geïnjecteerd. Bovendien moeten zeven extra platte elektroden worden gebruikt, (a) twee voor elke zijkant van beide ogen, (b) twee voor de boven- en onderkant van het linkeroog, (c) twee voor rechts achter elk oor en (d) één voor één van de armen, afhankelijk van de richting van de hand van het onderwerp.

De proefpersoon zit dan op een niet-metalen houten stoel voor een computerscherm in de elektromagnetisch en akoestisch afgeschermde kamer in het laboratorium. De proefpersoon moet verschillende reeksen getallen onthouden (maximaal vijf verschillende cijfers) die op het scherm verschijnen. Een paar seconden later verschijnt er een sonde (eencijferig nummer) op het scherm en de proefpersoon moet zo snel mogelijk reageren door op een knop te drukken om aan te geven of het nummer bij de set hoort.

Het paradigma van een uur bestaat uit vier blokken van 15 minuten. Oefenblok wordt gegeven voordat de daadwerkelijke pauze van één minuut tussen de blokken wordt gegeven. Onderzoekers kunnen met de proefpersoon communiceren door van buitenaf naar het gesloten tv-circuit (CCTV) te kijken of door tijdens de taak via het bedrade radiosysteem te praten.

NEUROPSYCHOLOGISCHE BATTERIJ Er wordt een reeks neuropsychologische tests gebruikt die metingen van ons cognitieve AED-protocol bevatten, evenals aanvullende taalspecifieke maatregelen: Controlled Oral Word Association Test (COWA), die het vermogen test om woorden te genereren die beginnen met een specifieke letter van de alfabet; Actiewerkwoordvloeiendheid, waarbij het onderwerp zoveel mogelijk actiewerkwoorden (rennen, klimmen) in één minuut opsomt; Categorie Vloeiendheid, waarin de proefpersoon zoveel mogelijk namen opsomt (d.w.z. van dieren, kledingstukken, enz.) in één minuut; Category Switching, waarbij het onderwerp schakelt tussen het oproepen van namen uit twee verschillende categorieën, d.w.z. tussen fruit en meubels; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), die een korte beoordeling biedt van verbaal leren en geheugen (herkenning en herinnering) voor personen van 16 jaar en ouder. Het is een taak om een ​​woordenlijst te leren; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), een test van grafomotorische en psychomotorische snelheid. Aanvullende psychologische tests die zullen worden uitgevoerd, zijn onder meer de Boston Naming Test, de action werkwoord vloeiendheidstest en de Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA) waarin de proefpersoon wordt gevraagd een zwart-wit schematische potloodtekening te beschrijven van een scène met verschillende soorten opwekkingsstimuli. (