Efeitos Fisiológicos do Topiramato na Cognição

Fundo:

Os efeitos colaterais cognitivos das drogas antiepilépticas (DAEs) são componentes importantes da tolerabilidade do tratamento, embora os mecanismos fisiológicos associados aos seus efeitos cognitivos sejam pouco compreendidos. O EEG quantitativo e outras medidas neurofisiológicas são indicadores sensíveis dos efeitos centrais do AED e nos AEDs mais antigos, com lentidão consistente com uma encefalopatia difusa, tendem a covariar com o desempenho neuropsicológico. Alterações de EEG são geralmente mais sensíveis do que testes neuropsicológicos para DAEs, e foram demonstradas para oxcarbazepina, fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e levetiracetam.

Evidências recentes demonstram que os efeitos cognitivos desses agentes não podem ser explicados simplesmente pela redução difusa da excitabilidade neuronal. AEDs mais antigos estão associados a um efeito cognitivo generalizado leve a moderado, como diminuição da velocidade psicomotora, que também é acompanhada por padrões de EEG encefalopáticos, incluindo aumento da potência espectral do EEG nas bandas de frequência mais baixas. Vários dos DEAs mais recentes não demonstraram esse padrão. Alguns deles têm efeitos cognitivos reduzidos; no entanto, um dos novos DAEs, o topiramato (TPM), que também não possui esse padrão encefalopático de EEG, na verdade produz maiores déficits cognitivos do que muitos DEAs mais antigos.

Embora os AEDs mais recentes tendam a ter um perfil cognitivo mais favorável, o TPM, que é indicado para epilepsia generalizada parcial ou primária, bem como profilaxia para enxaqueca, está sendo cada vez mais prescrito para uma ampla gama de distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo transtorno bipolar, perda de peso e até distúrbios alimentares. apesar de apresentar alto risco de comprometimento neuropsicológico com efeito proeminente na fluência verbal. Embora o efeito do TPM na fluência verbal possa refletir uma interrupção mais generalizada da função do lobo frontal, o efeito do TPM na fluência verbal também foi interpretado por alguns como refletindo um efeito mais geral na linguagem. O TPM tem múltiplos mecanismos de ação, incluindo modificação dos potenciais de ação dependentes de Na+ ou Ca2+, aumento dos receptores mediados pelo ácido gama-aminobutírico (GABA) e inibição da condutância mediada por cainato nos receptores de glutamato do alfa-amino-3-hidroxi-5 -metil-4-isoxazolproprionico (AMPA)/tipo cainato. Além disso, o TPM é um inibidor da anidrase carbônica (CA) II e, embora as funções do CA no sistema nervoso central (SNC) não estejam bem estabelecidas, pelo menos algumas isoenzimas CA (CA II) têm concentrações pesadas no cérebro humano em oligodendrócitos e mielina. Como o TPM é único porque seus efeitos neuropsicológicos não são acompanhados por componentes espectrais quantitativos do EEG, uma redução generalizada na excitação neuronal é insuficiente para explicar o perfil neuropsicológico do TPM. Portanto, os investigadores estão investigando se os mecanismos fisiológicos subjacentes ao efeito cognitivo negativo do TPM são refletidos por padrões alterados de conectividade EEG neuronal após uma única dosagem.

O efeito inibitório do TPM sobre a anidrase carbônica sugere que seu mecanismo de comprometimento cognitivo pode estar relacionado à disfunção da substância branca que altera a conectividade neuronal. Se for verdade, os efeitos do TPM devem ser maiores na fluência generativa do que na decisão semântica devido à interrupção da conectividade do sistema intencional do lobo frontal e do cíngulo anterior com outras regiões do cérebro. O processamento semântico-conceitual com decisão semântica não deve ser afetado. No entanto, o TPM possui múltiplos mecanismos que podem contribuir para seus efeitos cognitivos. Se um efeito generalizado de "lóbulo frontal" estiver presente, então efeitos TPM semelhantes devem estar presentes para ativações da memória de trabalho. O EEG oferece a oportunidade de explorar mudanças diferenciais na conectividade funcional associada aos DEAs em função da tarefa.

Além disso, o TPM parece ter um efeito significativo e seletivo na descoberta de palavras e fluência verbal em uma minoria de pacientes que não é manifestado por outros AEDs. Como Goldstein et al apontam em sua revisão recente, esse tipo de heterogeneidade de resposta pode ser parcialmente explicado por genes envolvidos tanto no metabolismo quanto na resposta central ao TPM.

Os investigadores levantam a hipótese de que os efeitos fisiológicos do TPM na cognição se manifestam no nível da rede funcional, com a maior redução na conectividade esperada durante a fluência verbal. O objetivo principal deste projeto é caracterizar os efeitos do TPM na memória de trabalho e fluência verbal durante a gravação quantitativa de EEG em voluntários saudáveis. Este estudo fornecerá dados piloto para 1) demonstrar a viabilidade dessa abordagem para examinar os efeitos fisiológicos dos AEDs no que se refere à função da linguagem e 2) realizar cálculos formais de estimativa de energia em apoio a um estudo de conectividade de longo prazo usando técnicas de modelagem estocástica, incluindo potência, coerência e métricas de causalidade de Granger para analisar os efeitos do DEA no EEG quantitativo.

O principal objetivo de pesquisa deste projeto é estabelecer a relação de TPM de dose única no EEG cognitivo quantitativo, a fim de investigar os mecanismos fisiológicos subjacentes aos efeitos cognitivos dos AEDs. Os investigadores examinarão a conectividade da rede neuronal e as possíveis relações farmacocinéticas com as respostas fisiológicas individuais.

Objetivo Específico 1a. Determinar a mudança na conectividade funcional do EEG após TPM de dose única em comparação com placebo durante uma tarefa de memória de trabalho.

O objetivo da pesquisa secundária deste projeto é coletar dados preliminares sobre a genética do metabolismo do TPM e as influências genéticas nas mudanças induzidas pelo TPM na fluência verbal e na memória de trabalho.

Objetivo Específico 2. Investigar a associação entre genótipo e alterações na fluência verbal e na memória de trabalho como resultado da ingestão de uma única dose de 100 mg de TPM versus placebo.

Projeto: Este é um estudo duplo-cego, controlado por placebo, duplo cruzado, projetado para investigar o efeito fisiológico de uma dose única de TPM (100 mg) ou placebo na cognição e na memória de trabalho. Os indivíduos serão submetidos a registro cognitivo de EEG, testes neuropsicológicos e coletas de sangue.

Consentimento Informado:

A natureza do estudo de pesquisa e os possíveis riscos serão explicados a cada sujeito em potencial. Os sujeitos serão informados de que seus cuidados médicos não dependem de sua participação. O consentimento informado por escrito será obtido de cada sujeito por um dos co-investigadores.

Visão geral do projeto:

Nos dias de estudo, os sujeitos serão inicialmente direcionados para a Universidade da Flórida (UF)

Laboratório de Neuroinformática no Departamento de Engenharia Biomédica da Família J. Crayton Pruitt:

• Depois de assinar o consentimento informado, os indivíduos serão designados aleatoriamente para uma sequência de tratamento do estudo. Todos os medicamentos serão adquiridos pela Farmácia UF. Os indivíduos serão solicitados a se abster de bebidas alcoólicas ou medicamentos de venda livre por pelo menos 48 horas antes do teste, embora possam consumir bebidas com cafeína no dia da avaliação, se isso fizer parte de sua rotina matinal padrão.
• Depois de ser solicitado o consentimento para o estudo, um breve histórico demográfico, médico e medicamentoso será obtido na primeira visita para garantir que os participantes não estejam tomando nenhum medicamento que possa interagir com qualquer um dos TPM.
• Os sinais vitais serão registrados.
• O sujeito será equipado com eletrodos de EEG. Na 2ª e 3ª visitas, a medicação do estudo será consumida imediatamente antes da colocação do eletrodo.
• Depois de concluir a sessão de gravação de EEG (aprox. 2,5 horas), os eletrodos serão removidos, o sangue será coletado para as concentrações séricas (uma amostra genética será coletada neste momento na primeira visita APENAS após a obtenção de um consentimento separado).
• O sujeito receberá um pequeno lanche após o qual uma breve avaliação neuropsicológica (~ 20 minutos) será administrada por um testador cego.

Este mesmo procedimento será repetido com pelo menos uma semana de intervalo até que todas as condições do estudo tenham sido obtidas. Todos os testes serão realizados aproximadamente na mesma hora do dia. Os indivíduos serão obrigados a providenciar o transporte para casa todos os dias após a conclusão dos experimentos.

TAREFA DE GRAVAÇÃO DE EEG E MEMÓRIA DE TRABALHO A parte de EEG deste projeto será conduzida no Laboratório de Neuroinformática no Departamento de Engenharia Biomédica da Família J. Crayton Pruitt na Universidade da Flórida. Os participantes ficarão sentados confortavelmente dentro de uma cabine blindada acústica e eletricamente, projetada para reduzir o ruído ambiente e a atividade de 60 Hz. 128 pequenos eletrodos serão colocados no couro cabeludo dos sujeitos da pesquisa usando capa de eletrodo de elastano. Procedimentos padrão são usados ​​para reduzir a resistência elétrica em cada local de registro, injetando uma pequena quantidade de gel condutor em cada suporte de eletrodo na tampa. O couro cabeludo em cada local do eletrodo será esfregado levemente antes da injeção do gel. Além disso, sete eletrodos planos adicionais devem ser usados, (a) dois para cada lado lateral de ambos os olhos, (b) dois para a parte superior e inferior do olho esquerdo, (c) dois para a direita atrás de cada orelha e (d) um para um dos braços, dependendo da orientação da mão do sujeito.

O sujeito então está sentado em uma cadeira de madeira não metálica em frente a uma tela de computador dentro da câmara blindada eletromagneticamente e acusticamente localizada no laboratório. O sujeito deve memorizar diferentes conjuntos de números (máximo de cinco dígitos diferentes) que aparecerão na tela. Alguns segundos depois uma sonda (número de um dígito) aparecerá na tela e o sujeito precisa responder o mais rápido possível pressionando um botão para indicar se o número pertence ao conjunto.

O paradigma de uma hora consiste em quatro blocos de 15 minutos. O bloco de prática será dado antes do intervalo real de um e um minuto entre os blocos. Os investigadores podem se comunicar com o sujeito olhando para o sistema de circuito fechado de TV (CCTV) de fora ou falando através do sistema de rádio com fio durante a tarefa.

BATERIA DE NEUROPSICOLOGIA Será utilizada uma bateria de testes neuropsicológicos que inclui medidas do nosso protocolo AED cognitivo, bem como medidas adicionais específicas da linguagem: Teste de Associação de Palavras Orais Controladas (COWA), que testa a capacidade de gerar palavras que começam com uma letra específica do alfabeto; Action Verb Fluency, em que o sujeito lista quantos verbos de ação (correr, escalar) conseguir em um minuto; Categoria Fluência, em que o sujeito lista quantos nomes (ou seja, de animais, peças de roupa, etc) conseguir em um minuto; Troca de categoria, onde o sujeito alterna entre a lembrança de nomes de duas categorias diferentes, ou seja, entre frutas e móveis; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), que oferece uma breve avaliação da aprendizagem verbal e da memória (reconhecimento e recordação) para indivíduos com 16 anos ou mais. É uma tarefa de aprendizagem de lista de palavras; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), um teste de velocidade grafomotora e psicomotora. Testes psicológicos adicionais que serão administrados incluem o Teste de Nomeação de Boston, o teste de fluência de verbos de ação e a Tarefa de Descrição de Imagem do Exame de Afasia de Boston (PictA), na qual o sujeito é solicitado a descrever um desenho a lápis esquemático em preto e branco de uma cena contendo vários tipos de estímulos de elicitação. (