Fysiologiska effekter av topiramat på kognition

Bakgrund:

Kognitiva biverkningar av antiepileptiska läkemedel (AED) är viktiga komponenter för behandlingstolerabilitet, även om de fysiologiska mekanismerna förknippade med deras kognitiva effekter är dåligt förstådda. Kvantitativa EEG och andra neurofysiologiska mått är känsliga indikatorer på centrala AED-effekter och hos de äldre AED:erna tenderar de, med en bromsning som överensstämmer med en diffus encefalopati, att samvariera med neuropsykologisk prestation. EEG-förändringar är i allmänhet mer känsliga än neuropsykologiska tester för hjärtstartare och har visats för oxkarbazepin, fenytoin, karbamazepin, lamotrigin och levetiracetam.

Nya bevis visar att de kognitiva effekterna av dessa medel inte kan förklaras helt enkelt genom diffus minskning av neuronal excitabilitet. Äldre hjärtstartare är förknippade med en mild till måttlig generaliserad kognitiv effekt såsom minskad psykomotorisk hastighet, som också åtföljs av encefalopatiska EEG-mönster inklusive ökad spektral EEG-effekt i de lägre frekvensbanden. Flera av de nyare hjärtstartare har inte visat detta mönster. Vissa av dessa har minskade kognitiva effekter; Men en av de nya AED:erna, topiramat (TPM), som inte heller har detta EEG-encefalopatiska mönster, ger faktiskt större kognitiva underskott än många äldre AED:er.

Även om nyare hjärtstartare tenderar att ha en mer gynnsam kognitiv profil, förskrivs TPM, som är indicerat för partiell eller primär generaliserad epilepsi såväl som migränprofylax, alltmer för ett brett spektrum av neuropsykiatriska störningar inklusive bipolär sjukdom, viktminskning och till och med ätstörningar trots att de medför en hög risk för neuropsykologisk funktionsnedsättning med en framträdande effekt på verbalt flyt. Även om TPM:s effekt på verbalt flyt kan återspegla en mer utbredd störning av frontallobens funktion, har TPM:s effekt på verbalt flyt också tolkats av vissa som att spegla en mer allmän effekt på språket. TPM har flera verkningsmekanismer inklusive modifiering av Na+- eller Ca2+-beroende aktionspotentialer, förstärkning av gamma-aminosmörsyra (GABA)-medierade receptorer och hämning av kainat-medierad konduktans vid glutamatreceptorer av alfa-amino-3-hydroxi-5 -metyl-4-isoxazolproprionsyra (AMPA)/kainattyp. Dessutom är TPM en kolsyraanhydras (CA) II-hämmare, och även om funktionerna hos CA i det centrala nervsystemet (CNS) inte är väletablerade, har åtminstone vissa CA-isoenzymer (CA II) höga koncentrationer av mänsklig hjärna i oligodendrocyter och myelin. Eftersom TPM är unikt genom att dess neuropsykologiska effekter inte åtföljs av kvantitativa spektrala EEG-komponenter, är en generaliserad minskning av neuronal excitation otillräcklig för att ta hänsyn till TPM:s neuropsykologiska profil. Därför undersöker utredarna om de fysiologiska mekanismerna bakom TPM:s negativa kognitiva effekt återspeglas av förändrade mönster av neuronal EEG-anslutning efter en enda dosering.

TPM:s hämmande effekt på kolsyraanhydras tyder på att dess mekanism för kognitiv försämring kan vara relaterad till vit substans dysfunktion som förändrar neuronal anslutning. Om det är sant, bör TPM:s effekter vara större på generativt flyt än semantiskt beslut på grund av störningar av avsiktlig systemanslutning av frontalloben och främre cingulat med andra hjärnregioner. Semantisk-konceptuell bearbetning med semantiskt beslut bör vara opåverkad. TPM har dock flera mekanismer som kan bidra till dess kognitiva effekter. Om en generaliserad "frontallobseffekt" är närvarande, bör liknande TPM-effekter finnas för arbetsminnesaktiveringar. EEG ger möjlighet att utforska olika förändringar i funktionella anslutningar förknippade med AED:er som en funktion av uppgiften.

Dessutom tycks TPM ha en betydande och selektiv effekt på ordsökning och verbalt flyt hos en minoritet av patienterna som inte manifesteras av andra AED. Som Goldstein et al påpekar i sin senaste recension, kan denna typ av heterogenitet av svar delvis förklaras av gener involverade i både metabolismen och centrala svar på TPM.

Utredarna antar att de fysiologiska effekterna av TPM på kognition är uppenbara på den funktionella nätverksnivån, med den största minskningen i anslutning som förväntas under verbalt flyt. Det primära målet med detta projekt är att karakterisera TPM:s effekter på arbetsminne och verbalt flyt under kvantitativ EEG-registrering hos friska frivilliga. Denna studie kommer att tillhandahålla pilotdata för att 1) ​​demonstrera genomförbarheten av detta tillvägagångssätt för att undersöka fysiologiska effekter av AED:er när de relaterar till språkfunktion, och 2) utföra formella effektuppskattningsberäkningar till stöd för en långsiktig anslutningsstudie med stokastiska modelleringstekniker, inklusive kraft, koherens och Granger kausalitetsmått för att analysera AED-effekter på kvantitativt EEG.

Det primära forskningsmålet med detta projekt är att fastställa sambandet mellan enkeldos TPM på kvantitativt kognitivt EEG för att undersöka de fysiologiska mekanismerna bakom de kognitiva effekterna av AED. Utredarna kommer att undersöka neuronala nätverksanslutningar och potentiella farmakokinetiska samband med individuella fysiologiska svar.

Specifikt mål 1a. För att fastställa förändringen i funktionell EEG-anslutning efter enkeldos TPM jämfört med placebo under en arbetsminnesuppgift.

Det sekundära forskningsmålet med detta projekt är att samla in preliminära data om genetiken för TPM-metabolism och genetisk påverkan på TPM-inducerade förändringar i verbalt flyt och arbetsminne.

Specifikt syfte 2. Att undersöka sambandet mellan genotyp och förändringar i verbalt flyt och arbetsminne som ett resultat av att ta en enda 100 mg TPM jämfört med placebo.

Design: Detta är en dubbelblind, placebokontrollerad, dubbel crossover-studie utformad för att undersöka den fysiologiska effekten av en enstaka dos av TPM (100 mg) eller placebo på kognition och arbetsminne. Försökspersonerna kommer att genomgå kognitiv EEG-inspelning, neuropsykologiska tester och blodtagningar.

Informerat samtycke:

Forskningsstudiens natur och de möjliga riskerna kommer att förklaras för varje potentiell försöksperson. Försökspersonerna kommer att göras medvetna om att deras sjukvård inte är beroende av deras deltagande. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från varje försöksperson av en av medutredarna.

Designöversikt:

På studiedagarna kommer försökspersonerna initialt att riktas till University of Florida (UF)

Neuroinformatiklab vid J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering:

• Efter att ha undertecknat det informerade samtycket kommer försökspersonerna att slumpmässigt tilldelas en studiebehandlingssekvens. All medicin kommer att köpas av UF Apoteket. Försökspersoner kommer att uppmanas att avstå från alkoholhaltiga drycker eller receptfria läkemedel i minst 48 timmar före testet, även om de kommer att tillåtas att konsumera koffeinhaltiga drycker på dagen för deras bedömning om det är en del av deras vanliga morgonrutin.
• Efter att ha blivit ombedd att ge sitt samtycke till studien kommer en kort demografisk, medicinsk och medicinsk historia att tas vid det första besöket för att säkerställa att försökspersoner för närvarande inte tar några mediciner som kan interagera med någon av TPM.
• Vitala tecken kommer att registreras.
• Försökspersonen kommer att förses med EEG-elektroder. Vid det 2:a och 3:e besöket kommer studiemedicin att konsumeras precis innan elektrodplaceringen.
• Efter att ha slutfört EEG-inspelningssessionen (ca. 2,5 timmar), elektroder tas bort, blod tas för serumkoncentrationer (ett genetiskt prov kommer att tas vid denna tidpunkt vid det första besöket ENDAST efter att separat samtycke erhållits).
• Försökspersonen kommer sedan att få ett litet mellanmål, varefter en kort neuropsykologisk bedömning (~ 20 minuter) kommer att administreras av en blind testare.

Samma procedur kommer att upprepas med minst en veckas mellanrum tills alla studiebetingelser har uppnåtts. Alla tester kommer att utföras vid ungefär samma tid på dagen. Försökspersonerna kommer att behöva ordna hemtransport varje dag efter avslutad experiment.

EEG-RECORDNING OCH ARBETSMINNESUPPGIFT EEG-delen av detta projekt kommer att genomföras i Neuroinformatics Lab vid J. Crayton Pruitt Family Department of Biomedical Engineering vid University of Florida. Försökspersonerna kommer att sitta bekvämt i en akustiskt och elektriskt avskärmad bås utformad för att minska omgivningsljud och 60 Hz aktivitet. 128 små elektroder kommer att placeras på forskarpersonernas hårbotten med hjälp av spandexelektrodkåpa. Standardprocedurer används för att minska det elektriska motståndet vid varje inspelningsplats genom att injicera en liten mängd ledande gel i varje elektrodhållare på locket. Hårbotten på varje elektrodställe kommer att gnuggas lätt innan gelen injiceras. Dessutom ska ytterligare sju platta elektroder användas, (a) två för varje lateral sida av båda ögonen, (b) två för ovan och under det vänstra ögat, (c) två för höger bakom varje öra och (d) en för en av armarna beroende på motivets handorientering.

Försökspersonen sitter sedan på en trästol som inte är av metall framför en datorskärm inuti den elektromagnetiskt och akustiskt avskärmade kammaren som finns i labbet. Ämnet bör memorera olika uppsättningar siffror (max fem olika siffror) som kommer att visas på skärmen. Några sekunder senare kommer en sond (ettsiffrigt nummer) att visas på skärmen och försökspersonen måste svara så snabbt som möjligt genom att trycka på en knapp för att indikera om numret tillhör uppsättningen.

En timmes paradigm består av fyra 15 minuters block. Övningsblock kommer att ges innan den faktiska paustiden på en och en minut mellan blocken ges. Utredarna kan kommunicera med försökspersonen antingen genom att titta på CCTV-systemet (closed-circuit TV) utifrån eller genom att prata genom det trådbundna radiosystemet under uppgiften.

NEUROPSYCHOLOGY BATTERY Ett batteri av neuropsykologiska tester som inkluderar mått från vårt kognitiva AED-protokoll samt ytterligare språkspecifika mått kommer att användas: Controlled Oral Word Association Test (COWA), som testar förmågan att generera ord som börjar med en specifik bokstav i alfabet; Action Verb Fluency, där ämnet listar så många actionverb (springa, klättra) som de kan på en minut; Kategori Fluency, där ämnet listar så många namn (d.v.s. på djur, klädesplagg, etc) som de kan på en minut; Category Switching, där ämnet växlar mellan återkallande av namn från två olika kategorier, d.v.s. mellan frukt och möbler; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), som erbjuder en kort bedömning av verbal inlärning och minne (igenkänning och återkallelse) för individer 16 år och äldre. Det är en ordlista-inlärningsuppgift; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), ett test av grafomotorisk och psykomotorisk hastighet. Ytterligare psykologiska test som kommer att administreras inkluderar Boston Naming Test, actionverb flytande test och Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA) där försökspersonen ombeds beskriva en svartvit schematisk blyertsteckning av en scen som innehåller flera typer av framkallande stimuli. (