A topiramát fiziológiai hatásai a megismerésre

Háttér:

Az antiepileptikumok (AED-k) kognitív mellékhatásai a kezelés tolerálhatóságának fontos összetevői, bár a kognitív hatásukkal kapcsolatos fiziológiai mechanizmusok kevéssé ismertek. A kvantitatív EEG és más neurofiziológiai mérések érzékeny indikátorai a központi AED-hatásoknak, és a régebbi AED-k esetében a diffúz encephalopathiával összefüggő lassulás hajlamos a neuropszichológiai teljesítménnyel kovariálni. Az EEG-változások általában érzékenyebbek az AED-ekre, mint a neuropszichológiai vizsgálatok, és kimutatták az oxkarbazepin, a fenitoin, a karbamazepin, a lamotrigin és a levetiracetám esetében is.

A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy ezen szerek kognitív hatásait nem lehet egyszerűen a neuronális ingerlékenység diffúz csökkenésével magyarázni. A régebbi AED-k enyhe-közepes általános kognitív hatással járnak, például csökkent pszichomotoros sebességgel, amihez encephalopathiás EEG-mintázatok is társulnak, beleértve a megnövekedett spektrális EEG teljesítményt az alacsonyabb frekvenciasávokban. Számos újabb AED nem mutatta ezt a mintát. Ezek közül néhánynak csökkent a kognitív hatása; azonban az egyik új AED, a topiramát (TPM), amely szintén nem rendelkezik ezzel az EEG-encephalopathiás mintával, valójában nagyobb kognitív zavarokat okoz, mint sok régebbi AED.

Bár az újabb AED-k általában kedvezőbb kognitív profillal rendelkeznek, a TPM-et, amelyet részleges vagy primer generalizált epilepszia, valamint migrén megelőzésére javallnak, egyre gyakrabban írnak fel neuropszichiátriai rendellenességek széles skálájára, beleértve a bipoláris zavart, a súlycsökkenést és még az étkezési zavarokat is. annak ellenére, hogy magas a neuropszichológiai károsodás kockázata, amely jelentős hatással van a verbális folyékonyságra. Bár a TPM verbális fluenciára gyakorolt ​​hatása a homloklebeny működésének szélesebb körben elterjedt zavarát tükrözheti, a TPM verbális fluenciára gyakorolt ​​hatását egyesek úgy értelmezték, mint a nyelvre gyakorolt ​​általánosabb hatást. A TPM többféle hatásmechanizmussal rendelkezik, beleértve a Na+- vagy Ca2+-függő akciós potenciálok módosítását, a gamma-aminovajsav (GABA) által közvetített receptorok fokozását és a kainát által közvetített vezetőképesség gátlását az alfa-amino-3-hidroxi-5 glutamát receptorain. -metil-4-izoxazolpropionsav (AMPA)/kainát típusú. Ezen túlmenően a TPM egy karboanhidráz (CA) II inhibitor, és bár a CA központi idegrendszeri (CNS) funkciói nem jól megalapozottak, legalább néhány CA izoenzim (CA II) erős emberi agyi koncentrációval rendelkezik az oligodendrocitákban. és mielin. Mivel a TPM egyedülálló abban, hogy neuropszichológiai hatásait nem kísérik kvantitatív spektrális EEG-komponensek, a neuronális gerjesztés általános csökkenése nem elegendő a TPM neuropszichológiai profiljának figyelembevételéhez. Ezért a kutatók azt vizsgálják, hogy a TPM negatív kognitív hatásának hátterében álló fiziológiai mechanizmusok tükröződnek-e az egyetlen adagolást követően megváltozott neuronális EEG-összeköttetésben.

A TPM karboanhidrázra gyakorolt ​​gátló hatása arra utal, hogy kognitív károsodásának mechanizmusa összefüggésben lehet a fehérállomány diszfunkciójával, amely megváltoztatja a neuronális kapcsolatokat. Ha igaz, akkor a TPM hatásai nagyobbak lesznek a generatív fluenciára, mint a szemantikai döntésre, mivel a frontális lebeny és az elülső cinguláció szándékos rendszerösszeköttetése megszakad más agyi régiókkal. A szemantikai-fogalmi feldolgozást a szemantikai döntéssel nem kell befolyásolni. A TPM-nek azonban számos mechanizmusa van, amelyek hozzájárulhatnak kognitív hatásaihoz. Ha általánosított "frontális lebeny" effektus van jelen, akkor hasonló TPM hatásoknak kell jelen lenniük a munkamemória aktiválásakor. Az EEG lehetőséget nyújt az AED-ekhez kapcsolódó funkcionális kapcsolódásban a feladat függvényében bekövetkező differenciális változások feltárására.

Ezen túlmenően, úgy tűnik, hogy a TPM jelentős és szelektív hatással van a szavak megtalálására és a szóbeli folyékonyságra a betegek kisebb részében, ami más AED-ek által nem nyilvánul meg. Ahogy Goldstein és munkatársai legutóbbi áttekintésükben rámutattak, a válasz ilyen típusú heterogenitása részben a TPM-re adott metabolizmusban és központi válaszban részt vevő génekkel magyarázható.

A kutatók azt feltételezik, hogy a TPM kognícióra gyakorolt ​​fiziológiás hatásai a funkcionális hálózat szintjén nyilvánulnak meg, és a verbális fluencia során várható a legnagyobb konnektivitás csökkenés. Ennek a projektnek az elsődleges célja, hogy jellemezze a TPM hatását a munkamemóriára és a verbális fluenciára a kvantitatív EEG felvétel során egészséges önkénteseknél. Ez a tanulmány kísérleti adatokat fog szolgáltatni 1) bemutatni ennek a megközelítésnek az életképességét az AED-k fiziológiai hatásainak vizsgálatában, mivel azok a nyelvi funkcióval kapcsolatosak, és 2) formális teljesítménybecslési számításokat végezni egy hosszabb távú kapcsolódási vizsgálat alátámasztására, sztochasztikus modellezési technikákat alkalmazva. teljesítmény, koherencia és Granger oksági mérőszámok a kvantitatív EEG-re gyakorolt ​​AED hatások elemzéséhez.

A projekt elsődleges kutatási célja az egyszeri dózisú TPM kapcsolatának meghatározása a kvantitatív kognitív EEG-vel, az AED kognitív hatásainak hátterében álló fiziológiai mechanizmusok vizsgálata céljából. A kutatók megvizsgálják a neuronális hálózatok összekapcsolódását és a lehetséges farmakokinetikai összefüggéseket az egyéni fiziológiai válaszokkal.

1a. konkrét cél. A funkcionális EEG-kapcsolat változásának meghatározása az egyszeri dózisú TPM után a placebóhoz képest egy munkamemória-feladat során.

A projekt másodlagos kutatási célja előzetes adatok gyűjtése a TPM metabolizmus genetikájáról és a TPM által kiváltott verbális fluencia és munkamemória változásaira gyakorolt ​​genetikai hatásokról.

Konkrét cél 2. A genotípus és a verbális fluencia és a munkamemória változásai közötti összefüggés vizsgálata egyetlen 100 mg TPM bevétele és placebóval szemben.

Tervezés: Ez egy kettős vak, placebo-kontrollos, kettős keresztezésű vizsgálat, amelynek célja egyetlen adag TPM (100 mg) vagy placebo fiziológiai hatásának vizsgálata a megismerésre és a munkamemóriára. Az alanyok kognitív EEG-felvételen, neuropszichológiai teszteken és vérvételen esnek át.

Tájékozott hozzájárulás:

A kutatás természetét és a lehetséges kockázatokat minden lehetséges alanynak elmagyarázzuk. Az alanyok figyelmét felhívják arra, hogy egészségügyi ellátásuk nem az ő részvételüktől függ. Minden alanytól írásos beleegyezést kap a társnyomozók egyike.

Tervezési áttekintés:

A tanulmányi napokon a tárgyakat kezdetben a Floridai Egyetemre (UF) irányítják.

Neuroinformatikai labor a J. Crayton Pruitt Családi Orvosbiológiai Mérnöki Tanszéken:

• A beleegyező nyilatkozat aláírása után az alanyokat véletlenszerűen besorolják egy vizsgálati kezelési sorozatba. Az összes gyógyszert az UF gyógyszertár vásárolja meg. Az alanyokat arra kérik, hogy tartózkodjanak az alkoholos italoktól vagy a vény nélkül kapható gyógyszerektől a vizsgálat előtt legalább 48 órában, bár a vizsgálat napján megengedett a koffeintartalmú italok fogyasztása, ha ez a szokásos reggeli rutin része.
• Miután beleegyezést kértek a vizsgálatba, az első látogatás alkalmával rövid demográfiai, orvosi és gyógyszeres anamnézist vesznek fel annak biztosítására, hogy az alanyok jelenleg nem szednek olyan gyógyszert, amely kölcsönhatásba léphet valamelyik TPM-mel.
• Az életjeleket rögzítik.
• Az alany EEG-elektródákkal lesz ellátva. A 2. és 3. látogatáskor a vizsgálati gyógyszert közvetlenül az elektróda felhelyezése előtt fogyasztják el.
• Az EEG-felvétel befejezése után (kb. 2,5 óra), eltávolítják az elektródákat, vért vesznek a szérumkoncentráció meghatározására (génmintát ebben az időben, az első vizit alkalmával CSAK külön hozzájárulás megszerzése után vesznek).
• Az alany ezután kap egy kis uzsonnát, majd egy rövid neuropszichológiai értékelést (körülbelül 20 perc) végez el egy vak teszter.

Ugyanezt az eljárást legalább egy hét különbséggel meg kell ismételni mindaddig, amíg az összes vizsgálati feltételt el nem érik. Az összes vizsgálatot megközelítőleg ugyanabban a napszakban kell elvégezni. Az alanyoknak a kísérletek befejezését követően minden nap gondoskodniuk kell a hazaszállításról.

EEG RÖGZÍTÉSI ÉS MUNKAMEMÓRIA FELADAT Ennek a projektnek az EEG részét a Floridai Egyetem J. Crayton Pruitt Családi Orvosbiológiai Mérnöki Tanszékének Neuroinformatikai Laboratóriumában végzik. Az alanyok kényelmesen ülhetnek egy akusztikailag és elektromosan árnyékolt fülkében, amelyet úgy terveztek, hogy csökkentse a környezeti zajt és a 60 Hz-es aktivitást. 128 kisméretű elektródát helyeznek el a kutatók fejbőrére spandex elektróda kupak segítségével. Szabványos eljárásokat alkalmaznak az elektromos ellenállás csökkentésére minden rögzítési helyen úgy, hogy kis mennyiségű vezető gélt fecskendeznek be a kupakon lévő minden elektródatartóba. A gél befecskendezése előtt enyhén megdörzsöljük a fejbőrt minden elektróda helyén. Ezenkívül hét további lapos típusú elektródát kell használni, (a) kettőt mindkét szem oldalsó oldalára, (b) kettőt a bal szem felett és alatt, (c) kettőt a jobb oldali fül mögött és (d) egyet az egyik karhoz, az alany kéztájolásától függően.

Az alany ezután egy nem fém fa székre ül a számítógép képernyője előtt, a laborban található elektromágneses és akusztikailag árnyékolt kamrában. Az alanynak meg kell jegyeznie a képernyőn megjelenő különböző számokat (legfeljebb öt különböző számjegyet). Néhány másodperc múlva egy szonda (egyjegyű szám) jelenik meg a képernyőn, és az alanynak a lehető leggyorsabban kell válaszolnia egy gomb megnyomásával, hogy jelezze, hogy a szám a készlethez tartozik-e.

Az egy órás paradigma négy 15 perces blokkból áll. Gyakorló blokk a tényleges egy és egy perces szünet előtt kerül megadásra a blokkok között. A nyomozók úgy kommunikálhatnak az alanyal, hogy kívülről nézik a zárt láncú TV (CCTV) rendszert, vagy a vezetékes rádiórendszeren keresztül beszélnek a feladat során.

NEUROPSZICHOLÓGIAI AKKUMULÁTOR Egy sor neuropszichológiai tesztet használunk, amely magában foglalja a kognitív AED protokollunkból származó méréseket, valamint további nyelvspecifikus méréseket: Kontrollált szóbeli szóasszociációs teszt (COWA), amely azt vizsgálja, hogy képesek-e a szóbeli szavak meghatározott betűjével kezdődő szavak generálni. ábécé; Action Verb Fluency, amelyben az alany annyi cselekvési igét sorol fel (fut, mászik), amennyit csak tud egy perc alatt; Kategória Fluency, amelyben az alany annyi nevet (például állatokat, ruhadarabokat stb.) sorol fel, amennyit csak tud egy perc alatt; Kategóriaváltás, ahol az alany két különböző kategória neveinek felidézése között vált, azaz a gyümölcsök és a bútorok között; Hopkins verbális tanulási teszt (HVLT), amely röviden értékeli a verbális tanulást és a memóriát (felismerés és felidézés) 16 éves és idősebb egyének számára. Ez egy szólista tanulási feladat; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), a grafomotoros és pszichomotoros sebesség tesztje. A további pszichológiai tesztek közé tartozik a Boston névadási teszt, a cselekvő ige folyékonysági tesztje és a Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA), amelyben az alanynak egy fekete-fehér sematikus ceruzarajzot kell leírnia egy jelenetről. többféle kiváltó inger. (