Fyziologické účinky topiramátu na kognici

Pozadí:

Kognitivní vedlejší účinky antiepileptických léků (AED) jsou důležitými složkami snášenlivosti léčby, ačkoli fyziologické mechanismy spojené s jejich kognitivními účinky jsou málo pochopeny. Kvantitativní EEG a další neurofyziologická měření jsou citlivými indikátory centrálních účinků AED a u starších AED, se zpomalením v souladu s difuzní encefalopatií, mají tendenci se ovlivňovat s neuropsychologickým výkonem. Změny EEG jsou obecně citlivější než neuropsychologické testování na AED a byly prokázány u oxkarbazepinu, fenytoinu, karbamazepinu, lamotriginu a levetiracetamu.

Nedávné důkazy ukazují, že kognitivní účinky těchto látek nelze vysvětlit jednoduše difúzním snížením neuronální excitability. Starší AED jsou spojeny s mírným až středně závažným generalizovaným kognitivním účinkem, jako je snížená psychomotorická rychlost, která je také doprovázena encefalopatickými EEG vzory včetně zvýšeného spektrálního výkonu EEG v nižších frekvenčních pásmech. Několik novějších AED tento vzor neprokázalo. Některé z nich mají snížené kognitivní účinky; nicméně jeden z nových AED, topiramát (TPM), který také nemá tento EEG encefalopatický vzorec, ve skutečnosti produkuje větší kognitivní deficity než mnoho starších AED.

Ačkoli novější AED mají tendenci mít příznivější kognitivní profil, TPM, který je indikován pro parciální nebo primárně generalizovanou epilepsii a také pro profylaxi migrény, je stále častěji předepisován pro širokou škálu neuropsychiatrických poruch včetně bipolární poruchy, hubnutí a dokonce i poruch příjmu potravy. navzdory vysokému riziku neuropsychologického postižení s výrazným vlivem na verbální plynulost. Ačkoli vliv TPM na verbální plynulost může odrážet rozšířenější narušení funkce frontálního laloku, vliv TPM na verbální plynulost byl také některými interpretován jako odrážející obecnější vliv na jazyk. TPM má několik mechanismů působení, včetně modifikace akčních potenciálů závislých na Na+ nebo Ca2+, posílení receptorů zprostředkovaných kyselinou gama-aminomáselnou (GABA) a inhibice vodivosti zprostředkované kainátem na glutamátových receptorech alfa-amino-3-hydroxy-5 -methyl-4-isoxazolpropionová kyselina (AMPA)/kainátový typ. Kromě toho je TPM inhibitorem karboanhydrázy (CA) II, a ačkoli funkce CA v centrálním nervovém systému (CNS) nejsou dobře zavedeny, alespoň některé izoenzymy CA (CA II) mají vysoké koncentrace v lidském mozku v oligodendrocytech. a myelin. Protože TPM je jedinečný v tom, že jeho neuropsychologické účinky nejsou doprovázeny kvantitativními spektrálními složkami EEG, generalizované snížení neuronální excitace není dostatečné pro vysvětlení neuropsychologického profilu TPM. Vyšetřovatelé proto zkoumají, zda se fyziologické mechanismy, které jsou základem negativního kognitivního účinku TPM, odrážejí ve změněných vzorcích neuronální EEG konektivity po jediné dávce.

Inhibiční účinek TPM na karboanhydrázu naznačuje, že jeho mechanismus kognitivní poruchy může souviset s dysfunkcí bílé hmoty měnící neuronální konektivitu. Pokud je to pravda, pak by účinky TPM měly být větší na generativní plynulost než sémantické rozhodování kvůli narušení záměrné systémové konektivity frontálního laloku a předního cingula s jinými oblastmi mozku. Sémanticko-pojmové zpracování se sémantickým rozhodnutím by nemělo být ovlivněno. TPM má však více mechanismů, které mohou přispívat k jeho kognitivním účinkům. Pokud je přítomen generalizovaný efekt „frontálního laloku“, pak by podobné efekty TPM měly být přítomny pro aktivace pracovní paměti. EEG poskytuje příležitost prozkoumat různé změny ve funkční konektivitě spojené s AED jako funkci úkolu.

Kromě toho se zdá, že TPM má u menšiny pacientů významný a selektivní účinek na vyhledávání slov a verbální plynulost, což se u jiných AED neprojevuje. Jak uvádí Goldstein et al ve svém nedávném přehledu, tento typ heterogenity odpovědi může být částečně vysvětlen geny zapojenými jak do metabolismu, tak do centrální odpovědi na TPM.

Výzkumníci předpokládají, že fyziologické účinky TPM na kognici se projevují na úrovni funkční sítě, přičemž největší snížení konektivity se očekává během verbální plynulosti. Primárním cílem tohoto projektu je charakterizovat vliv TPM na pracovní paměť a verbální plynulost při kvantitativním záznamu EEG u zdravých dobrovolníků. Tato studie poskytne pilotní data, která 1) demonstrují životaschopnost tohoto přístupu ke zkoumání fyziologických účinků AED ve vztahu k jazykovým funkcím a 2) provádějí formální výpočty odhadu výkonu na podporu dlouhodobější studie konektivity pomocí technik stochastického modelování, včetně metriky síly, koherence a Grangerovy kauzality pro analýzu účinků AED na kvantitativní EEG.

Primárním výzkumným cílem tohoto projektu je stanovit vztah jednorázové dávky TPM na kvantitativní kognitivní EEG s cílem prozkoumat fyziologické mechanismy, které jsou základem kognitivních účinků AED. Výzkumníci budou zkoumat konektivitu neuronové sítě a potenciální farmakokinetické vztahy k jednotlivým fyziologickým reakcím.

Konkrétní cíl 1a. Stanovit změnu ve funkční konektivitě EEG po jednorázové dávce TPM ve srovnání s placebem během úlohy pracovní paměti.

Sekundárním výzkumným cílem tohoto projektu je shromáždit předběžná data o genetice metabolismu TPM a genetických vlivech na změny verbální plynulosti a pracovní paměti vyvolané TPM.

Specifický cíl 2. Zkoumat souvislost mezi genotypem a změnami verbální plynulosti a pracovní paměti v důsledku užití jedné 100 mg TPM oproti placebu.

Design: Toto je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dvojitě zkřížená studie navržená ke zkoumání fyziologického účinku jedné dávky TPM (100 mg) nebo placeba na kognici a pracovní paměť. Subjekty podstoupí kognitivní EEG záznam, neuropsychologické testování a odběry krve.

Informovaný souhlas:

Každému potenciálnímu subjektu bude vysvětlena povaha výzkumné studie a možná rizika. Účastníci budou upozorněni, že jejich lékařská péče není podmíněna jejich účastí. Písemný informovaný souhlas získá od každého subjektu jeden ze spoluřešitelů.

Přehled designu:

Ve dnech studia budou předměty zpočátku směrovány na University of Florida (UF)

Neuroinformatická laboratoř v oddělení biomedicínského inženýrství rodiny J. Craytona Pruitta:

• Po podepsání informovaného souhlasu budou subjekty náhodně rozděleny do sledu studijní léčby. Všechny léky budou zakoupeny lékárnou UF. Subjekty budou požádány, aby se zdržely alkoholických nápojů nebo volně prodejných léků po dobu alespoň 48 hodin před testováním, ačkoli jim bude povoleno konzumovat kofeinové nápoje v den jejich hodnocení, pokud je to součástí jejich standardní ranní rutiny.
• Poté, co byl požádán o souhlas se studií, bude při první návštěvě sepsána krátká demografická, lékařská a medikační historie, aby bylo zajištěno, že subjekty v současné době neužívají žádné léky, které by mohly interagovat s kterýmkoli TPM.
• Budou zaznamenány vitální funkce.
• Subjekt bude vybaven elektrodami EEG. Při 2. a 3. návštěvě bude studijní medikace spotřebována těsně před umístěním elektrody.
• Po dokončení záznamu EEG (cca. 2,5 hodiny), budou odstraněny elektrody, bude odebrána krev na sérové ​​koncentrace (genetický vzorek bude odebrán při první návštěvě POUZE po obdržení samostatného souhlasu).
• Subjekt poté dostane malé občerstvení, po kterém provede zaslepený tester krátké neuropsychologické vyšetření (~ 20 minut).

Stejný postup se bude opakovat s odstupem alespoň jednoho týdne, dokud nebudou získány všechny podmínky studie. Všechny testy budou prováděny přibližně ve stejnou denní dobu. Od subjektů se bude vyžadovat, aby si každý den po dokončení experimentů zajistily dopravu domů.

ÚKOL ZÁZNAMU EEG A PRACOVNÍ PAMĚTI Část EEG tohoto projektu bude probíhat v Neuroinformatické laboratoři na katedře biomedicínského inženýrství rodiny J. Craytona Pruitta na Floridské univerzitě. Subjekty budou pohodlně usazeny v akusticky a elektricky stíněné kabině navržené pro snížení okolního hluku a aktivity 60 Hz. 128 malých elektrod bude umístěno na hlavu výzkumných subjektů pomocí spandexového elektrodového uzávěru. Ke snížení elektrického odporu na každém místě záznamu se používají standardní postupy vstříknutím malého množství vodivého gelu do každého držáku elektrody na uzávěru. Pokožka hlavy v každém místě elektrody se před injekcí gelu lehce otře. Kromě toho má být použito sedm dalších plochých elektrod, (a) dvě pro každou laterální stranu obou očí, (b) dvě pro horní a spodní část levého oka, (c) dvě pro pravé za každým uchem a (d) jeden pro jednu z paží v závislosti na orientaci ruky subjektu.

Subjekt je poté usazen na nekovovou dřevěnou židli před obrazovkou počítače uvnitř elektromagneticky a akusticky stíněné komory umístěné v laboratoři. Subjekt by si měl zapamatovat různé sady čísel (maximálně pět různých číslic), které se objeví na obrazovce. O několik sekund později se na obrazovce objeví sonda (jednomístné číslo) a subjekt musí co nejrychleji reagovat stisknutím tlačítka, aby označil, zda číslo patří do sady.

Jednohodinové paradigma se skládá ze čtyř 15minutových bloků. Cvičební blok bude uveden před skutečnou jednominutovou přestávkou mezi bloky. Vyšetřovatelé mohou komunikovat se subjektem buď pohledem na uzavřený televizní systém (CCTV) zvenčí, nebo hovorem přes kabelový rádiový systém během úkolu.

NEUROPSYCHOLOGICKÁ BATERIE Bude použita baterie neuropsychologických testů, která zahrnuje měření z našeho kognitivního protokolu AED a také další specifická jazyková opatření: Kontrolovaný test orální slovní asociace (COWA), který testuje schopnost generovat slova začínající konkrétním písmenem abeceda; Plynulost akčního slovesa, ve které předmět vypíše tolik akčních sloves (běh, šplh), kolik jich dokáže za minutu; Kategorie Plynulost, ve které subjekt uvádí tolik jmen (tj. zvířat, kusů oblečení atd.), kolik jich může za minutu; Přepínání kategorií, kde subjekt přepíná mezi vyvoláváním jmen ze dvou různých kategorií, tj. mezi ovocem a nábytkem; Hopkins Verbal Learning Test (HVLT), který nabízí stručné hodnocení verbálního učení a paměti (rozpoznávání a vzpomínání) pro jednotlivce od 16 let. Jedná se o výukový úkol se seznamem slov; Symbol Digit Modalities Test (SDMT), test grafomotorické a psychomotorické rychlosti. Mezi další psychologické testy, které budou prováděny, patří Boston Naming Test, test plynulosti akčních sloves a Boston Diagnostic Aphasia Examination Picture Description Task (PictA), ve kterém je subjekt požádán, aby popsal černobílou schematickou kresbu tužkou obsahující několik typů elicitačních podnětů. (