수술로 제거할 수 없는 재발성 또는 불응성 IV기 고형 종양 또는 DNA 복구 유전자의 변경 여부에 관계없이 림프종 환자를 치료하는 니볼루맙 및 벨리파립
선별된 DNA 수선 유전자의 변화가 있거나 없는 진행성 고형 종양 및 림프종 환자를 대상으로 한 니볼루맙 및 벨리파립의 I/Ib 상 연구
연구 개요
상태
상세 설명
기본 목표:
I. 진행성 불응성 고형암 및 림프종 환자에서 니볼루맙 및 벨리파립의 병용 치료를 위한 최대 허용 용량(MTD)을 확인하기 위함.
2차 목표:
I. 선택된 DNA 복구 유전자에 돌연변이가 있거나 없는 진행성 난치성 고형암 및 림프종 환자에서 니볼루맙 및 벨리파립의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.
II. 객관적 반응률(ORR, 부분 반응[PR] + 완전 반응[CR]으로 정의됨), = 12주, PR, + CR) 및 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준 버전 (v)1.1 또는 Lugano 기준을 사용한 무진행 생존(PFS, 치료 개시부터 문서화된 질병 진행까지의 시간으로 정의됨).
III. irRECIST 기준을 사용하여 ORR, CBR 및 면역 관련 PFS(irPFS)에 의해 이 모집단에서 니볼루맙 및 벨리파립 치료의 효능을 평가합니다.
IV. 치료 시작으로부터 3년에 이 모집단의 전체 생존(OS)을 평가하기 위해.
V. 이 모집단에서 24주차에 생존하고 무진행 환자의 비율을 평가하기 위함.
VI. 단일 제제 PD-1/PD-L1 억제제에 이전에 노출된 환자에서 니볼루맙 및 벨리파립에 대한 ORR을 평가하기 위함.
3차 목표:
I. 다음 중 하나가 니볼루맙과 조합된 벨리파립에 대한 반응을 예측하는지 평가하기 위해: 조직 PD-L1 단백질 발현, 면역 세포 침윤 마커.
II. PD-L1, TIL, T 세포 하위 집단 및 T 세포 수용체 유전자형을 포함한 바이오마커에 대한 벨리파립 및 니볼루맙의 약력학적 효과를 입증하기 위함입니다.
III. circulating cell free DNA 분석을 통해 클론 변화의 패턴을 탐색합니다.
IV. 벨리파립에 대한 반응과 상관관계가 있을 수 있는 혈액 내 면역 및 게놈 바이오마커 모두의 동적 변화를 평가합니다.
개요: 이것은 벨리파립의 용량 증량 연구입니다.
환자는 코스 1-4의 1일에 1일 2회(BID) 벨리파립 경구(PO) 및 1일 및 15일에 30분에 걸쳐 니볼루맙을 정맥내(IV), 후속 코스의 1일에 60분에 걸쳐 IV를 받는다. 과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 28일마다 반복됩니다.
연구 치료 완료 후, 환자는 3, 6, 9, 12개월에 이어 3년 동안 6개월마다 추적 관찰됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60611
- Northwestern University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
환자는 진행성 고형암(4기 또는 절제 불가능) 또는 공격성 림프종(미만성 거대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, T 세포 림프종 및 자연 살해[NK] 세포)에 대해 조직학적으로 문서화된(원발 또는 전이 부위) 진단을 받아야 합니다. 림프종)
- 참고: 다음 조직학은 PD-1/PD-L1 억제제 단일 요법에 대한 알려진 반응을 감안할 때 제외됩니다: 비소세포 폐암, 두경부의 편평 세포 암종, 흑색종, 신장 세포 암종, 방광암, 호지킨 림프종, 메르켈 세포 암종 및 고주파 현미부수체 불안정성(MSI-H) 대장암
모든 환자는 최소 1회 이상의 전신 요법을 받았고 그에 대해 재발/불응이어야 합니다.
- 참고: 여기에는 수술이나 방사선만 포함되지 않습니다. 환자는 여러 가지 전신 요법을 받았을 수 있습니다.
재발성/불응성 림프종을 가진 모든 환자는 자가 줄기 세포 이식을 받았거나 부적격이거나 동종 줄기 세포 이식에 부적격이어야 합니다.
- 참고: 환자는 이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 적이 없어야 합니다.
환자는 적절한 지침에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- 고형 종양: RECIST v1.1 기준
- 림프종: 환자는 Lugano 분류에 따라 적어도 하나의 측정 가능한 결절 병변(>= 2cm)을 가지고 있습니다. 환자가 스크리닝 시 장축에서 >= 2cm 측정 가능한 결절 병변이 없는 경우, 환자는 적어도 하나의 측정 가능한 결절외 병변이 있어야 합니다.
- 환자는 연구에 등록하기 전에 이해 능력과 서면 동의서에 서명할 의지가 있어야 합니다.
확장 코호트 환자의 경우, 프로파일링은 세포 주기 정지 신호 변환, BRCA1 경로, Fanconi 단백질 경로 및 RAD51 경로와 관련된 다음 선택된 DNA 복구 유전자에서 적어도 하나의 돌연변이를 밝혀야 합니다: (ATR, ATM, CHEK1, CHEK2, BRCA1, BAP1, BARD1, FANCD2, FANCE, FANCC, RAD50, FANCA, RAD51, BRCA2, PALB2, CDK12 [ENSG00000167258, CRK7, CRKR, CRKRS라고도 함], POLE, POLD1, BRAC2, PRKDC, ERCC2, POLQ, MRE11A, NBN [ MBS1]), 또는 FANCD2, FANCE, FANCC, FANCA, C11orf30(EMSY)에서 적어도 하나의 유전자 증폭
- 참고: 조직 또는 혈액 세포가 없는 DNA는 종양의 게놈 프로파일링에 허용됩니다. 프로파일링은 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 수행되었어야 합니다 =< 등록 1년 전
- 참고: 용량 증량 단계의 환자는 그러한 돌연변이를 가질 필요가 없습니다. 용량 증량 환자에게는 게놈 프로파일링이 필요하지 않지만, 가능한 경우 연구 등록 전이나 후에 이러한 환자에게 권장됩니다.
- 환자는 =< 2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태를 나타내야 합니다.
- 환자는 적절한 장기 및 골수 기능 = < 등록 14일 전에 아래에 정의된 대로 있어야 합니다(참고: 수혈 또는 성장 인자는 등록 14일 이내에 허용되지 않음):
- 절대 호중구 수 >= 1.5 x 10^9/L
- 헤모글로빈 >= 9g/dL
- 혈소판 >= 100 x 10^9/L
- 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)
- 알라닌 아미노전이효소 및 아스파테이트 아미노전이효소 =< 5 x ULN
- Cockcroft 및 Gault 방정식에 따라 계산된 크레아티닌 청소율 >= 50 mL/min
가임기 여성(FOCBP) 및 FOCBP로 성적으로 왕성한 남성은 치료 기간 및 지정된 치료 후 기간 동안 피임 방법에 대한 지침을 준수하는 데 동의해야 합니다.
참고: FOCBP는 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 독신 생활을 유지함).
- 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않은 경우
- 이전 연속 12개월 동안 월경을 한 적이 있음(따라서 > 12개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니었음)
- FOCBP는 임신 테스트 결과가 음성이어야 함 =< 등록 7일 전
- 환자는 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다.
제외 기준:
화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자 = 연구 참여 전 14일 미만인 환자는 자격이 없습니다.
- 참고: 환자는 28일 이내에 전신 화학 요법을 받지 않았을 수 있습니다.
- 대수술을 받은 환자는 자격이 없습니다 =< 등록 14일; 특정 수술 절차에 대한 질문은 주임 조사관(PI) 및 품질 보증 모니터(QAM)에게 문의하십시오.
- 이전에 PARP 억제제(veliparib, talazoparib, rucaparib 및 olaparib를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 받은 환자는 자격이 없습니다.
- 등록 전 28일 이내 = 전신 화학 요법 또는 시험용 제제를 받은 환자는 자격이 없습니다.
이전에 인터루킨-2 및 면역 체크포인트 길항제 및/또는 효능제(PD-1, PD-L1, CD137 또는 OX40을 포함하되 이에 국한되지 않음)를 포함한 면역 요법을 받은 환자는 자격이 없습니다.
- 참고: 단일 제제 항-CTLA4 단클론 항체 치료가 허용됩니다. 암 백신 요법은 허용됩니다
다음 조직학을 가진 환자는 PD-1/PD-L1 억제제 단일 요법에 대해 알려진 반응을 제공하는 두 연구 코호트에 적합하지 않습니다.
- 비소세포폐암, 두경부의 편평세포암, 흑색종, 신세포암, 방광암, 호지킨림프종, 메르켈세포암, MSI-H 대장암
이전에 동종 줄기 세포 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.
- 참고: 자가 줄기 세포 이식은 허용됩니다.
약초(대체) 의약품을 복용 중인 환자는 참여 자격이 없습니다. 환자는 등록 시점까지 >= 14일 동안 그러한 약물을 중단해야 합니다.
- 참고: 비타민 보충제는 허용됩니다.
환자는 스크리닝 평가에서 중추신경계(CNS) 전이의 병력이 없어야 합니다.
- 참고: 치료를 받은 안정적인 뇌 전이(mets)가 있는 환자는 자격이 있습니다. 중추신경계 전이가 의심되는 환자는 선별검사 시 활성 전이를 배제하기 위해 중추신경계 영상검사를 받아야 합니다.
- 이전에 단클론 항체에 심각한 주입 반응이 있었던 환자는 자격이 없습니다.
다음 예외를 제외하고 지난 3년 이내에 활동성 자가면역 질환의 병력이 있거나 활동성 자가면역 질환이 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 백반증 또는 탈모증
- 안정적인 용량의 갑상선 대체 요법에 대한 갑상선 기능 저하증
- 지난 3년 이내에 전신 요법이 필요하지 않은 건선
- 원발성 면역 결핍 질환 또는 결핵 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
다음 중 하나를 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 현재 질병이 있는 환자는 자격이 없습니다.
- 조절되지 않는 폐, 신장 또는 간 기능 장애
- B형 간염 및 C형 간염을 포함하여 전신 치료가 필요한 진행 중이거나 활성 감염
- 알려진 활동성 또는 만성 바이러스성 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)
- 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
- 벨리파립의 흡수를 저해하는 임상적으로 유의한 위장관 질환 또는 소화 장애
- 조사자가 연구 준수를 방해하거나 환자의 안전 또는 연구 종점을 손상시킬 것이라고 생각하는 다른 질병 또는 상태
- 임신 또는 수유 중인 여성 환자는 자격이 없습니다.
이전에 암 진단을 받은 환자는 등록 전 마지막 3년 동안 치료를 받지 않았어야 합니다.
- 참고: 완전히 절제된 비흑색종 피부 암종의 병력이 있거나 성공적으로 제자리 암종을 치료한 환자는 자격이 있습니다.
환자는 이전 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA), 폐색전증 또는 치료되지 않은 심부 정맥 혈전증의 병력이 없어야 합니다.
- 참고: 심부 정맥 혈전증에 대한 항응고 치료를 최소 3개월 이상 받은 환자는 자격이 있을 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료(벨리파립, 니볼루맙)
환자는 1일에 벨리파립 PO BID를 받고 코스 1-4의 1일 및 15일에 30분에 걸쳐 니볼루맙 IV를, 후속 코스의 1일에 60분에 걸쳐 IV를 받습니다.
과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 28일마다 반복됩니다.
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상관 연구
주어진 IV
다른 이름들:
상관 연구
주어진 PO
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최대 허용 용량(MTD)
기간: 벨라파립과 니볼루맙을 사용한 첫 번째 치료 주기(28일)
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MTD는 환자 6명 중 2명 미만에서 용량 제한 독성(DLT)을 유발하는 최고 용량으로 정의됩니다. 독성은 CTCAEv4.03을 사용하여 평가됩니다. DLT는 부작용(AE) 또는 적어도 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 평가된 비정상적인 실험실 값으로 정의되며, 벨리파립 및 니볼루맙의 첫 번째 투여 후 ≤ 28일(1주기)에 발생하고 다음 기준 중 하나를 충족합니다. ≤48시간 지속되는 메스꺼움, 구토, 설사, ≤24시간 내에 해결되는 전해질 이상, 과민 반응 및 탈모증을 제외하고 기준선에서 최소 2등급 증가를 나타내는 3등급 이상의 비혈액학적 독성. 4등급 혈소판감소증(혈소판 < 25.0 x 109/L) 출혈을 동반한 3등급 혈소판감소증(혈소판 < 0.5 x 109/L) 5. 열이 > 7일 동안 지속되는 3등급 열성 호중구감소증 6. 모든 기간의 4등급 열성 호중구감소증 7. 니볼루맙 또는 벨리파립 예정일로부터 14일 이상 연속 독성으로 인한 투여 지연. |
벨라파립과 니볼루맙을 사용한 첫 번째 치료 주기(28일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ORR(전체 응답률)
기간: 첫 번째 반응 시점에서 2주기 후(1주기 = 28일)
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전체 반응률 또는 ORR(부분 반응(PR) + 완전 반응(CR))은 RECIST 기준 v1.1 또는 림프종 평가를 위한 Lugano 2014 분류를 사용하여 평가됩니다. RECIST v. 1.1에 따라: PR=: 기준선 총 직경을 기준으로 삼아 대상 병변의 직경 총합이 30% 이상 감소합니다. CR= 모든 표적 병변의 소실. 모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 단축이 10mm 미만으로 축소되어야 합니다. Lugano 2014 분류에 따라 Deauville 5점 척도(호지킨 림프종(HL) 및 특정 유형의 비호지킨 림프종(NHL)의 초기 병기 결정 및 치료 반응 평가에서 FDG PET-CT를 사용하여 국제적으로 권장되는 척도 .
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첫 번째 반응 시점에서 2주기 후(1주기 = 28일)
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임상 혜택률(CBR)
기간: 치료 시작부터 치료 중 매 2주기(1주기 = 28일), 평균 주기 수는 4이고 주기 범위는 1-12입니다.
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CBR= ≥12주 동안 안정적인 질병 + 부분 반응 + 고형 종양에 대한 RECIST v1.1 또는 림프종에 대한 Lugano 2014 분류에 따른 완전 반응.
Lugano는 Deauville 5점 척도로 득점했습니다.
RECIST v. 1.1: PR=: 기준선 총 직경을 기준으로 삼아 대상 병변의 직경 총합이 30% 이상 감소합니다.
CR= 모든 표적 병변의 소실.
모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 단축이 10mm 미만으로 축소되어야 합니다.
SD = 연구 중에 직경의 가장 작은 합을 기준으로 삼아 PR 자격을 얻기에 충분한 수축도 PD 자격을 얻기에 충분한 증가도 아님.
Lugano 2014 분류: PR: 모든 크기의 기준 및 잔류 질량과 비교하여 감소된 흡수로 4 또는 5점.
CR: 잔여 종괴가 있거나 없는 결절 또는 결절외 부위에서 1, 2 또는 3점.
SD: 대사 반응 없음, 중간 또는 치료 종료 시 기준선에서 FDG 흡수에 유의한 변화가 없는 점수 4 또는 5.
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치료 시작부터 치료 중 매 2주기(1주기 = 28일), 평균 주기 수는 4이고 주기 범위는 1-12입니다.
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무진행생존기간(PFS)
기간: 치료 시작부터 치료 중 2주기마다, 최대 3년까지, 여기서 1주기는 28일이고 주기 범위는 1-12입니다.
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니볼루맙 및 벨리파립으로 치료받은 환자의 무진행 생존(PFS)을 평가하기 위해, 치료 개시부터 문서화된 질병 진행까지의 시간으로 정의됩니다.
고형 종양에 대한 RECIST 기준 v1.1 또는 림프종 평가에 대한 Lugano 2014 분류에 의해 평가되었습니다.
PD(진행성 질환)에 대한 RECIST v. 1.1 정의: 기준선 총 직경을 기준으로 삼아 대상 병변 직경의 합이 최소 30% 감소합니다.
Lugano 2014 분류, Deauville 5점 척도(호지킨 림프종(HL) 및 특정 유형의 비호지킨 림프종(NHL)의 초기 병기 결정 및 치료 반응 평가에서 FDG PET-CT를 사용하는 국제적으로 권장되는 척도)에서 점수를 매겼습니다.
Lugano 기준에 따름: 부분 대사 질환(PMD): 기준선 및/또는 중간 또는 치료 종료 평가에서 림프종과 일치하는 새로운 FDG-avid 병소로부터 섭취 강도 증가로 점수 4 또는 5.
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치료 시작부터 치료 중 2주기마다, 최대 3년까지, 여기서 1주기는 28일이고 주기 범위는 1-12입니다.
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전체 생존(OS)
기간: 치료 시작부터 최대 3년까지, 여기서 1주기는 28일이고 주기 범위는 1-12입니다.
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전체 생존 기간은 치료 시작부터 어떤 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되며 치료 시작부터 최대 3년까지 평가됩니다.
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치료 시작부터 최대 3년까지, 여기서 1주기는 28일이고 주기 범위는 1-12입니다.
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24주차 생존 및 무진행 환자 수
기간: 24주에
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24주차에 생존하고 진행이 없는 환자의 수를 평가합니다.
- RECIST v. 1.1(고형 종양의 경우) 진행은 다음과 같이 정의됩니다. 대상 병변의 직경 합계가 최소 20% 증가하고, 연구에서 가장 작은 합계를 기준으로 삼습니다(가장 작은 경우 기준선 합계 포함). 공부중).
20%의 상대적인 증가 외에도 합계는 최소 5mm의 절대적인 증가를 나타내야 합니다.
(참고: 하나 이상의 새로운 병변이 나타나는 것도 진행으로 간주됩니다.)
-Lugano 2014 분류, Deauville 5점 척도(초기 병기 결정 및 치료 반응 평가에서 FDG PET-CT를 사용하여 국제적으로 권장되는 척도 i 호지킨 림프종(HL) 및 특정 유형의 비호지킨 림프종(NHL) .
Lugano 기준에 따름: 부분 대사 질환(PMD): 기준선 및/또는 중간 또는 치료 종료 평가에서 림프종과 일치하는 새로운 FDG-avid 병소로부터 섭취 강도 증가로 점수 4 또는 5.
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24주에
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3, 4, 5등급 연구 약물과 관련되었을 가능성이 있는 부작용이 발생한 참가자 수
기간: 치료 중단 후 최대 30일까지, 여기서 1주기 = 28일, 주기 범위는 1~12입니다.
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빈도와 심각도 모두에서 독성은 이상 사례 발생을 모니터링하여 계속 측정됩니다.
부작용은 CTCAE v 4.03에 포함된 것으로 정의됩니다.
적어도 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 결정되고 등급이 3, 4, 5인 AE가 여기에 포함됩니다.
1등급(경증): 사건이 정상적인 일상 활동에 지장을 주지 않으면서 불편함을 유발합니다.
2등급(중등도): 사건이 정상적인 일상 활동에 영향을 미치는 불편함을 유발합니다.
3등급(심각함): 사건으로 인해 환자가 정상적인 일상 활동을 수행할 수 없거나 임상 상태에 심각한 영향을 미칩니다.
4등급(생명을 위협함): 환자는 사건 당시 사망 위험에 처해 있었습니다.
5등급(치명적): 사건으로 인해 사망이 발생했습니다.
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치료 중단 후 최대 30일까지, 여기서 1주기 = 28일, 주기 범위는 1~12입니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Young K. Chae, MD, MPH, MBA, Northwestern University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NU 16MH03 (기타 식별자: Northwestern University)
- P30CA060553 (미국 NIH 보조금/계약)
- STU00204250 (기타 식별자: Northwestern University IRB)
- NCI-2016-02018 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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